有一种药物临床应用已20多年，能使平均65岁以上老年人死亡率降低28%~35%。最近，全球顶尖医疗机构梅奥诊所发现它还具有显著的抗衰作用，能够靶向清除29%的衰老细胞，同时下调衰老相关分泌表型和炎症因子[1]，或许有望成为未来的抗衰新星！下面有请这位抗衰新星先行自我介绍下。各位时光派的读者朋友，你们好啊！我叫唑（zuò）来膦（lìn）酸，名字确实有些拗口，要是图方便，您叫我小唑也可以。小唑我呀，本职是治疗骨质疏松、多发性骨髓瘤或癌症引起的骨并发症，在临床医疗上的工龄已有20年之久！在小鼠实验中，我能够改善化疗后小鼠的肌肉功能、抑制肿瘤的生长转移，同时还能延长早衰综合征小鼠模型的寿命[2,3]。杜克大学和奥克兰大学的两项大型临床实验研究，也记录了我救死扶伤的光辉历史——在5多年时间里，我能使平均年龄74.5岁和65岁以上患者的死亡率分别降低28%和35%[4,5]！除了这些，最近梅奥诊所的这项研究，还挖掘出了我的隐藏技能：靶向清除衰老细胞，实现抗衰效果！下文就让派派给大家详细介绍吧。研究人员在体外实验中发现，唑来膦酸对清除衰老的人肺成纤维细胞（IMR90）显示出极高的选择性指数（SI），选择性指数指药物毒性浓度与有效活性浓度的比值[6]。一般来说，SI值≥10表示该物质值得进一步研究，而小唑达到了93.9！选择性指数较高表示少量唑来磷酸就能对衰老细胞发挥毒性。具体而言，如果杀伤半数健康细胞需要93.9μM的唑来膦酸，杀伤半数衰老细胞仅需要1μM。这表明，使用唑来膦酸清除衰老细胞的安全性极高，且对衰老细胞明显具有选择性。图注：黑色：非衰老细胞；红色：衰老细胞；EC50：杀伤半数细胞所需浓度这一点在小鼠细胞上也同样得到印证——唑来膦酸浓度升高时，可以观察到衰老细胞大量减少，而大部分正常细胞依旧活得好好的。由此可知，唑来膦酸对清除衰老细胞具有高度选择性。图注：蓝色为细胞核，亮绿色为阳性衰老细胞，暗绿色荧光表示非衰老细胞或衰老程度低看完了体外试验，再来看看体内应用。使用唑来膦酸治疗24个月大的小鼠8周后，与对照组相比，体内衰老相关分泌表型（SASP）蛋白数量显著减少，调节细胞免疫、炎症或生长凋亡的四种炎症因子肉眼可见地降低。这说明唑来膦酸可能是通过减少炎症因子发挥抗衰作用。图注：四个细胞因子和握力大小变化显著随着年纪增长，关键SASP因子日渐累积，成骨细胞逐渐衰老,破骨细胞会逐渐增加[7]。当破骨细胞的骨吸收大于成骨细胞的骨形成，即成骨赶不上破骨速度时，年老后更容易骨质疏松[8]。而消除衰老细胞或抑制其SASP可防止与年龄相关的骨质流失。本研究中，团队发现唑来膦酸的主要作用对象是破骨细胞。因此，研究者利用CD+标记出小鼠的破骨前体细胞（融合形成破骨细胞的前体），通过高准确度的跨组织物种衰老细胞基因组，证明了唑来膦酸能够显著下调破骨前体细胞的SASP和炎症通路。此外，研究人员采用唑来磷酸治疗21月大的雌性老年小鼠共2周，检测了多万个唑来膦酸治疗后的小鼠细胞。结果发现，治疗后，细胞衰老标志物和衰老相关分泌表型因子大幅降低，高SASP表达的CD+细胞群体在治疗后显著减少，唑来膦酸目标明确地清除了29%的破骨前体细胞！图注：左：可视化细胞示意图、箭头指向CD+/CD3e-/Ly6G-/CD45R-；右：四种显著下调的衰老标志物和SASP因子同时，团队还观察到唑来膦酸增强了老年小鼠的握力，高度特异的端粒DNA损伤检测显示唑来膦酸处理后骨细胞中端粒损伤减少，只可惜该差异尚未达到统计学显着性。时光派点评无疑，梅奥诊所这项试验为抗衰事业增添了一个新颖的选择项！但需要特别提醒的是，注射唑来膦酸可能的严重副作用有胸痛、脱发、眼睛肿胀、口腔疼痛、呼吸困难等等[9]。是否能将唑来膦酸从骨骼治疗扩展到其他器官的抗衰应用中，还需要深入研究。不过，唑来膦酸抗衰也有其不可小觑的潜在优势——它在治疗骨质疏松时仅需每年注射一次，连续三年持久有效[10]。也许未来运用于清除衰老细胞时，同样能发挥“一针管三年”的效果。——TIMEPIE——这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的
