近年来随着多发性骨髓瘤治疗不断发展,其真实世界研究方法亟待明确。5月12日下午,“15载有你,共创未来”有医院李剑教授、医院牛挺教授、重庆医科大学廖巧红副教授、医院廖益医师,就开展多发性骨髓瘤真实世界研究进行交流。以下是详细内容。Q:什么是真实世界研究,它与传统临床试验有哪些区别?
真实世界研究是围绕相关科学问题,基于来自真实医疗环境的数据,利用某种或整合多种数据资源,综合运用多学科和关键技术开展的研究。
真实世界数据反映实际诊疗过程和真实条件下的患者健康状况,可前瞻或回顾性收集,也可基于现有数据库或专为研究收集,与传统临床试验中人群高度选择、干预和对照严格控制、随访与实际存在差异形成明显对比。
Q:真实世界研究有哪些常见的研究设计类型?
真实世界研究从研究设计角度可分为实效性临床试验、外部对照的单臂临床试验、队列研究、病例对照研究、横断面研究、其他观察性研究等。
实效性临床试验是在真实临床医疗环境,比较不同干预措施的治疗结果,常用于药物和器械上市后实际效果和安全性评价、非药物复杂干预的临床评价,为医疗卫生决策提供依据。
外部对照的单臂临床试验的外部对照和实验组来自不同的人群,可分为平行对照和历史对照。通常适用于罕见病研究,但不常用。
队列研究是由因及果的研究,在研究设计方面是观察性研究中证据等级最高的,但不适合罕见病及随访时间过长的研究。
病例对照研究是由果及因的观察性研究,适用于危险因素或病因的探索,尤其适用于罕见病,效率高。
横断面研究又称现况调查(prevalencestudy)或患病率研究,通常采用的是抽样调查,用于描述疾病或暴露因素分布,确定防病重点和高危人群,为病因学研究提供证据和筛查早期发现病人。
自身对照的病例系统研究仅纳入出现结局事件的病例组,病例组作为自身对照,最早用于评估疫苗的安全性或难以找到合适的对照组的情况下以及评估药物/器械等短期暴露与急性结局相关性,清晰界定暴露风险期和结局发生时间。
新用药患者研究是用来避免低估早期事件、时间依赖风险、依从性偏倚以及研究药物改变疾病危险因素、潜在混杂因素难控等问题的研究设计,如果结局特别罕见或需要长时间服用药物后才能观察结局的情况下,新用药患者研究不一定合适。
Q:具体到多发性骨髓瘤领域,有哪些最新的全球性真实世界研究?
近期有两个关于初诊多发性骨髓瘤(NDMM)的全球性真实世界研究公布。
其中INSIGHTMM研究是一项国际多中心的前瞻性研究,该研究显示,含硼替佐米的方案为主要的一线推荐治疗方案,而VCd是最常用的方案。
另一项EMMOS研究也是一项多国、前瞻性研究,经分析比较,适合移植的患者最常用的一线治疗方案为同时含有硼替佐米和免疫调节剂的方案,而不适合移植的患者,含硼替佐米不含免疫调节剂方案为最常用一线治疗方案。在适合或不适合移植患者中,同时含硼替佐米和免疫调节剂的方案,它的ORR及≥VGPR的缓解率相比其他治疗方案都是最高的。
Q:如果按地域划分,欧洲NDMM治疗的真实世界研究是怎样的?
首先是欧洲5个国家对于适合或不适合移植的NDMM患者一线治疗方案选择的比较,其中>70%采用以硼替佐米为主的诱导方案,且不适合移植患者的常用VMP方案,VTD多用于适合移植的患者,与ESMO指南推荐相一致。
在德国进行的NDMM一线诱导化疗方案的研究,其中以硼替佐米为基础的诱导方案适用于60%的不适合移植患者及83%的适合移植患者,最常见方案为BAD(42%)、BCD(31%)、BTD(10%)。亚组分析中得出,含硼替佐米方案是主要的一线诱导方案,至年,该方案基本上已取代了早期的传统方案。
而来自瑞典的头对头比较VCD和VRd高剂量、非高剂量方案疗效的研究。非高剂量组VRd方案ORR高达98%,明显高于VCD方案的79%;VRd方案18个月PFS(88%vs63%)和OS(95%vs85%)均优于VCD方案。
Q:北美洲目前又有哪些NDMM真实世界研究?
北美洲近期有4个真实世界研究数据公布,其中的两个研究都观察到VRd方案的应用在逐步增多。
而CoMMpass和Flatlron两项研究则都比较了VRd和KRd(含卡非佐米方案)方案生存获益情况,结果均显示,相比KRd方案,VRd方案的缓解持续时间均显著延长。
Q:亚太地区NDMM一线治疗的真实数据又是怎样的?
年10月至年6月韩国和新加坡的数据显示,VTD是两国NDMM患者最常用的一线治疗方案。以色列针对MHS数据库观察一线治疗方案的变化趋势,在年至年间,含硼替佐米方案占比逐年上升,其中VCD方案在一线治疗中占据主导地位,OS明显优于其他方案。
来自中国台湾NHIRD数据库的回顾性研究,通过4年随访则观察到,发现硼替佐米应用于一线治疗,相比非一线治疗OS更长。
Q:那不同区域的NDMM真实世界研究结果具体有哪些差异性?
根据以上数据可得出,受到所在区域一些治疗观念、医保、社会经济等因素的影响,各区域在一线治疗方案的选择是有所不同的。
在欧洲一线治疗方案以硼替佐米为主,不适合移植的患者常用VMP方案,适合移植的患者多用VTD方案。在美国,VRd为一线治疗最常用方案,其生存获益优于KRd方案。亚太地区,以VCD和VTD较常见,含硼替佐米一线治疗优于非一线治疗,VRd方案ORR显著。
Q:我们国内的初治MM真实世界研究是什么样的?
医院血液科将年1月1日至年6月30日住院治疗的例NDMM患者中的例符合入组标准的患者随机分为三组,从患者基线特征来看,移植治疗组患者年龄相对偏小一些,但在其他方面都是具有可比性的。
含硼替佐米组ORR(81%vs59.4%),≥VEGR(48.8%vs21.9%)均优于传统药物治疗组。生存方面,含硼替佐米方案显著延长PFS至29.2个月、DOR至32.0个月。
另外,该研究还进行了相关亚组分析,比较了不同方案和累积剂量亚组间的ORR值。在以硼替佐米为主的不同方案中VRd方案的ORR最为显著,而当硼替佐米的累积剂量>40.0mg/m2时,ORR会更高。
最后,针对不同方案治疗NDMM伴肾功能不全、高危细胞遗传学改变患者的疗效进行比较,含硼替佐米方案的ORR均较传统药物方案明显升高,提示硼替佐米可以克服肾功能不全、高危细胞遗传学改变的不良预后。
Q:为更好地开展真实世界研究有哪些建议?
李剑教授:
未来如果想做一个比较好的骨髓瘤真实世界研究,要带着临床问题去进行设计,而不是一味地回顾性分析。可由方法学专家提前对研究进行设计,根据设计问题,对现有数据进行收集或者前瞻性的收集数据。
廖巧红教授:
由于真实世界数据自身的局限性以及对研究设计和统计分析能力的高要求性,开展真实世界研究的难度并不亚于临床试验。在设计研究时应多注意患者的基线特征,否则会影响研究结局,如果患者基线特征均衡,可直接进行比较,但基线特征不均衡,需校正混杂因素后方能得到更准确的数据。
Q:如何对罕见病不同方案疗效比较进行真实世界研究?
廖巧红教授:
对罕见病的真实世界研究,可用PASS等软件等估算样本量,但要收集相关资料确定计算参数。可以采取多中心回顾性数据或外部对照的单臂研究。且不一定非要同期对照,可以进行历史对照或平行对照,历史对照中存在的统计学问题可以通过统计学方法进行矫正,虽然证据等级较低,但对罕见病来说是合适的。
李剑教授:
罕见病的样本量设计确实比较困难,不过单臂研究一般不太要求样本量。另外罕见病不同方案疗效的比较也可以定好入组标准,在不同医疗机构间进行。
Q:系统评价一般只纳入随机对照试验,那真实世界研究能否被纳入系统评价?
廖巧红教授:
真实世界研究也可以进行系统评价,但跟随机对照试验一样,要对研究进行评估,划分等级,然后据此进行分层。不过一般会把随机对照试验和真实世界研究分开评价,因为二者回答的问题不同。
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