多发性骨髓瘤治疗和生存的种族差异：来自CoMMpass研究的结果分析
关于多发性骨髓瘤（MM）生存率的种族差异的研究结果还没有定论。一项来自多发性骨髓瘤研究基金会（MMRF）CoMMpass研究近期发表在Bloodcancerjournal上的数据可能会给我们一些提示。在该项研究中评估了例含基线细胞遗传学数据的新诊断的MM患者，其中白人（n=例）黑人（n=例），基线中年龄，性别，分期等均相似，研究结论表明黑人的总生存预后相对白人更差，接受三药联合或者一线ASCT的可能性更低，多变量分析发现，只有未接受ASCT与OS预后不良显著相关。同时接受三药联合诱导和ASCT不能完全消除种族差异对生存的影响。研究还提出高危细胞遗传学（HRCA）与黑人的生存率相关性不大，文章最后强调了种族特异性风险预测模式以指导最佳MM治疗的必要性。下面我们来了解一下文章的详细内容。
1.背景：关于种族差异对多发性骨髓瘤患者生存预后的种族差异尚无定论
多发性骨髓瘤（Multiplemyeloma，MM）是单克隆浆细胞疾病的一部分，在美国，年龄校正后的发病率为十万分之七，占年所有新诊断癌症的1.8%。与普遍认为的黑人与白人相比，多发性骨髓瘤的发病率高出2-3倍不同的是，关于死亡率和治疗的种族差异的研究结果目前还没有定论。有研究结果表明多发性骨髓瘤的黑人患者的总生存率比白人好。基于人群监测、流行病学和最终登记结果（SEER数据库）和临床试验数据表明，与患有MM的白人相比，黑人的相对生存率相似或更高。这些结果其实是令人惊奇的，因为黑人面临着可能导致生存率低下的各种阻碍，包括较低的社会经济地位和接受当前多发性骨髓瘤治疗或接受自体干细胞移植（ASCT）的可能性较低等。在对年至年期间退伍*人协会（VA）医保系统中的例MM患者进行回顾性分析时，Fillmore等人发现，即使在调整了年龄、农村、收入、分期、是否移植和诱导治疗后等相关因素的标准后，黑人的总体生存率（OS）比白人更好。Sweiss等人也报道了ASCT后患有多发性骨髓瘤的黑人患者的类似优越生存率，但相比之下，又有几种研究显示尽管后来有了新的疗法或ASCT，黑人和白人之间仍有相似的OS，?这种结果的种族差异的一个潜在解释可能在于具有预后意义的细胞遗传学或分子突变的分布和影响。?一项多机构的研究报告说，黑人群体中细胞遗传学异常t（11；14）、t（4；14）、13号染色体单体和17号染色体单体不常见。?对多发性骨髓瘤研究基金会（MMRF）CoMMpass数据集的分析发现，与白人相比，黑人BCL7A、BRWD3和AUTS2突变频率更高，TP53和IRF4突变频率更低。尽管有这些差异，但至今为止还没有一项研究根据预后指标、细胞遗传学和现代治疗方法复杂的相互作用来全面评估结果的种族差异。为了解决这个问题，该研究在接受当前治疗的患者患者队列中调查了黑人和白人之间的生存结果。
2.试验方法
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研究人群：CoMMpass研究于年启，是一项在MM领域中大型前瞻性的研究，该研究收集了来自全球90多个不同的中心新诊断的多例MM患者的组织样本、遗传学，生活质量以及生存结局的信息，每一位患者在每6个月随访一次，总计随访8年。骨髓样本分别在入组、治疗缓解以及复发时收集。从研究启动开始共计例患者入组，但有例患者由于遗传学数据的不完整被排除，CoMMpass研究主要通过NGS方法获得遗传学数据，主要数据包括治疗前人口统计学、国际分期系统（ISS）、基线MM参数、细胞遗传学、诱导方案、自体干细胞移植（ASCT）和维持治疗的使用以及PFS和OS患者自我报告种族，高危细胞遗传学异常采用IMWG分类，17p/TP53,1qgain或者1qAmp，t(4;14);t(14;16),和t(14;20)。
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患者基线特征如表1
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基线特征描述：
1)两组年龄、性别、分期、HRAC均相似
2)ECOG评分、ISS/R-ISS分期，或骨髓单型浆细胞比例等无差异
3)与白人相比：黑人更少比例接受三药治疗(BlacksvsWhrites55%vs73%,p＜0.)含联合PI和烷化剂
4）与白人相比：黑人更少比例接受一线自体干细胞移植（Blacksvswhites39%vs49%,P=0.04）及三药诱导联合ASCT（33%vs44%，p=0.04），在接受ASCT之后并维持的患者之中无种族差异
3.生存差异:相比于白人，黑人的总体OS更差
（BlacksvswhitesHR1.7置信区间1.2-2.4p=0.）
4.白人和黑人接受三药治疗和自体干细胞移植后的生存差异
相比于白人，黑人在接受三药治疗和自体干细胞移植后的两者的总体OS无明显差异
5.多因素分析结果显示如表2
多因素分析结果显示在白人队列中高ISS分期，多个高危细胞遗传学异常风险因素、与UAMS70相关的高危因素，以及未接受ASCT等预示更差的PFS和OS。但在黑人队列中却只有未接受ASCT一个因素与PFS和OS相关。
6.PFS和OS中的种族差异问题的结果分析
表3所示亚组分析：三药诱导治疗和ASCT对OS影响的单变量和多变量分析结果
当对照年龄（分类）、性别、ECOG-PS、ISS、eGFR和接受三药联合ASCT时，Cox模型再次显示1或2+HRCA的存在对白人的OS有影响，但对黑人没有影响（表3）。?
7.讨论部分
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?在该项该大规模队列研究中的结果提示黑人相比于白人有更差的OS，既往关于多发性骨髓瘤治疗中的种族差异问题一直尚无定论，但在早前的研究大部分都开展在PI类药物或者IMiDs药物使用并不充分的年代。另外Fillmore等人开展的VA研究直接比较例白人含PI和IMiDs药物一线治疗，显示黑人具有更优的OS,但在本项研究中并未进行比较，有以下原因
1）与VA研究相比，能接受一线新药诱导的患者比例很低2)VA研究中98%的患者为男性，这是一个不良的预后因素3)关于遗传学的数据，在本研究中并未进行相应的注释4）此外，VA研究中OS获益的患者是年龄＜65岁的，对于年龄＞65岁的患者并未有OS获益5）?对于基于人群的研究和基于管理的数据如（SEER数据库）缺少对治疗预后有关的信息如疾病安全性和遗传学危险分层等，而在本项研究中的患者与既往队列相比，在后线治疗中可以改变治疗形式如（单克隆抗体埃罗妥珠单抗和达雷妥尤单抗）6）?在当前的报道中，发现在不同的种族之间两者的高危细胞遗传学（HRCA）是相似的，这个结论已经被(COTA)真实世界数据所证实。相反的在先前的研究中，黑人患者含t(11;14)t(4:14),13号染色体的单体和17号染色体单体的概率小，然而，由于FISH探针的异质性、缺乏统一的CD+、FISH分析的选择可能导致假阴性和少报细胞遗传学异常，限制了该分析。7)?目前的报告回避了这些问题，因为细胞遗传学异常是从NGS推断出来的。?8.小结
在不考虑HRCA的条件下，黑人获得深度缓解的程度较白人低，尽管在既往的研究HRAC风险因素预示着更差的生存结局，在该项研究中在白人队列中表现出显著差异，然而在黑人队列中却没有相关性，这种影响只能被ASCT或者三药联合方案治疗部分消除。这表明还可能存在一种尚未描述社会经济或生物学因素的相互作用机制。进一步的分析发现与白人相比具有0或者1个HRCA的黑人接受ASCT的可能性较小，具有2+HRCA的黑人接受ASCT的可能性更大。这可能归因于医生对黑人的偏见，需要我们进一步探索研究。不过文章最后强调将种族差异归因于生物学必须谨慎对待，因为社会经济差异可能被误认为是生物差异，找出这些差距的潜在原因，以缩小障碍，以确保黑人患者有机会获得和提供最佳的MM治疗是我们的希望。
参考文献：Dermanetal.BloodCancerJournal()10
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