西安最好的白癜风医院 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/医药局中人·06期单药治疗引起耐药时，两种或者多种生物药品联用成为常用的策略。但是两种以上生物药品联合使用，会造成极高的用药成本，给病人及医保支付带来极大负担，也会限制其批复。此外多种药物联用，也可以引起新的治疗相关*副作用，如PD-1抗体和CLTA-4单抗联合使用，会增加免疫相关*副作用。抗体偶联其他生物制剂（Antibody-biologicconjugates，ABC），将二药或者多药合一，从而降低成本，也被报道可以降低相关*副作用，成为一种新的趋势。双特异性抗体（可理解为A抗体偶联B抗体），抗体偶联蛋白药物，抗体偶联核酸药物是其中常见的三类ABC。
ABC的两类作用
直接作用：
结合配体或者受体，阻断配受体结合，阻断信号传导
模拟配体，激动受体，启动信号传导
间接作用：
借助免疫系统，如ADCC、CDC、或招募细胞*性T细胞等
类似于ADC药物，抗体起靶向作用，由偶联的细胞因子，酶，免疫*素等发挥效应作用
01双特异性抗体
双特异性抗体，俨然成为各大生物制药企业，全力投入的新赛道。数十种工艺技术，开发出数百种双抗结构。总体而言，分为两大类：
1.1
IgG样双特异性抗体
TriomAb?是第一个IgG样双特异性抗体技术平台，采用小鼠IgG2α和大鼠IgG2b的非对称性结构。
“knobs-into-hole”(KiH)技术是Genentech的IgG样双特异性抗体技术平台。
1.2
片段化双抗
如BiTE（Amgen）,DART?（MacroGenic）,FcabTM(F-star),TandAb?(Affimed)等。
双特异性抗体常见技术图片源于文献4
此外国内也开发了一系列新的技术平台，药明生物的WuxiBody、岸迈FIT-Ig?等。
双特异性抗体六大生物学作用，可以阅读之前文章：结构细节决定成败，论双抗设计！具体产品和技术，本文不做赘述。
02抗体偶联蛋白质药物
在抗体药物出现前，蛋白质药物（血液提纯蛋白，重组蛋白等）曾经在市场占据了重要的位置。蛋白类药物，通常没有特异限定的靶点，导致有时*副作用太强，有时效价又不足。如果将重组蛋白和抗体偶联在一起，可以通过抗体的靶向性，将蛋白质药物带到特定组织部位。
ⅰ抗体偶联*素
如来自于阿斯利康的moxetumomabpasudotox（CAT-/HA22），是CD22的单克隆抗体和假单孢菌外*素（PE38）的偶联物，已被FDA批准用于毛细胞白血病（hairycellleukemia,HCL）的治疗。
moxetumomabpasudotox结构及作用机制图片源于文献1
ⅱ抗体偶联细胞因子
细胞因子，如IL-2，IFN-γ，EPO等广泛用于各类疾病治疗。但是单纯使用细胞因子治疗存在一些问题：系统用药时，快速的肾脏清除率，需要较大剂量才能发挥药效，容易产生免疫相关副作用和抗药物抗体。
目前有多个抗体偶联细胞因子在临床阶段，通过抗体的靶向性，将细胞因子携带到作用局部（如肿瘤或者大脑等），再由细胞因子发挥其作用（如激活或者抑制免疫细胞）。可以减少细胞因子药物剂量，增加靶向性，减少非靶区域副作用。
抗体偶联细胞因子（immunocytokine）
治疗多发性骨髓瘤（MM）机制图片源于文献2
多发性骨髓瘤抗体偶联细胞因子药物（源于文献2）
03抗体偶联核酸
虽然抗体药物取得了很大的成功，但是还是有局限性的。抗体药物的靶点多限于细胞膜表面及循环的抗原。而寡核苷酸药物，则使得每一个基因都有可能成药。多种核酸药物已经被批准上市（fomivirsensodium，mipomersensodium，eteplirsen，nusinersensodium，pegaptanibsodium，defibrotidesodium和patisiran）。非编码RNA，空间阻断RNA，siRNA等都在开发中。但是核酸药物面临的问题，也是给药途径的问题。如果将核酸和靶向抗体偶联，则可以通过抗体将核酸携带到需要给药的特定组织。
合成抗体偶联siRNA
图片源于文献3
小结了解抗体药物，蛋白质药物，核酸药物，每种药物的优缺点，并将优点通过linker等链接技术进行整合，会产生很多类新功能的药物结构，克服药物功效，给药途径，*副作用等瓶颈。除蛋白类药物，核酸药物外，现在生物酶也开始进行抗体偶联，未来ABC可能会扩展到更大的应用范围。再放大一些，A药可以是除了抗体药物之外的其他药物，与B药，进行偶联（conjugates）。
BiG专栏作者
医药局中人
混迹体外诊断，生物制药十数年，渴求疾病诊疗突破，终生愿做医药局中人。
参考文献
1.Kreitman,R.J.,Pastan,I.().Antibodyfusionproteins:Anti-CD22re
