头皮白癜风用什么药 http://baidianfeng.39.net/bdfby/yqyy/对于多发性骨髓瘤（MM），尽管对其发病机制的研究日益深入，且多样化的治疗手段如自体造血干细胞移植、新药，尤其是蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）为基石的联合应用以及抗CD38单抗特异性免疫治疗等的应用使得MM患者的总生存（OS）及无进展生存（PFS）显著延长，但是多线治疗最终会复发进展，成为复发难治多发性骨髓瘤（R/RMM），预后极差，因此目前仍然将MM归于不可治愈的恶性肿瘤范畴，亟待开发新的治疗药物或者技术改善R/RMM预后。
Fc受体同系物5（FcRH5也称为FcRL5、IRTA2或CD）属于免疫球蛋白超家族，是一种I型膜蛋白，表达于B细胞和浆细胞以及几乎所有的骨髓瘤细胞表面。Cevostamab（BFCRA）是一种人源化、基于IgG的T细胞结合双特异性抗体（bsAb），靶向骨髓瘤细胞FcRH5和T细胞CD3。通过FcRH5和CD3的双重结合，形成有效的免疫突触，从而激活T细胞来杀伤骨髓瘤细胞。该药的一项全球I期临床研究正在经多线治疗的R/RMM患者中开展，本次ASH大会口头报告（#）和壁报（#）首次公布了该药初步的安全性、有效性和生物标志物数据，结果提示Cevostamab单药在经多线治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单克隆抗体或自体干细胞移植）的R/RMM患者中表现出令人鼓舞的疗效，且*性可控。
图：Cevostamab结构和作用机制示意图
BFCRA-FcRH5/CD3双特异性单克隆抗体治疗R/RMM：初步临床有效性和安全性数据
研究背景
GO（NCT）是一项全球多中心的I期临床试验，评估Cevostamab单药治疗R/RMM患者的安全性、活性、药效学和药代动力学。此次报告展示了单次分步给药（ArmA）的剂量递增数据。
主要纳入标准
RRMM现有治疗无效或不耐受；ECOG0-1；既往曾接受CAR-Ts、双特异性抗体或抗体药物偶联物（ADCs）可纳入。
Cevostamab剂量和用法（参见下图）
Q3WIV，至疾病进展或不可耐受，目前最多17个周期
为减轻细胞因子风暴（CRS），第一个周期（C1）采用单次分步给药，预防性使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和皮质类固醇；仅C1需要住院输注
研究终点
主要终点：安全性和耐受性（最大耐受剂量MTD；剂量限制性*性DLTs），II期研究推荐剂量（RP2D）
次要终点：活性、药效学和药代动力学生物标志物
研究结果
数据截止时（年8月18日），研究纳入53例患者，中位年龄62岁（范围：33～80岁），中位治疗线数6线（2～15），%接受过PIs治疗，%接受过IMiDs治疗，81%接受过抗CD38单克隆抗体治疗，其中72%的患者为3药难治（≥1种PI，≥1种IMiD，≥1种抗CD38单抗），94%的患者对最后一次治疗无效。53例患者中28例存在细胞遗传学高危标志（遗传学高危，包括：1q21,t（4;14）,t（14;16）,或者del（17p））。
中位随访：8.1月（范围0.2-30.4）；安全性数据详见下表。
28位患者发生SAE：治疗相关的有13位，在≥2位患者中发生的为CRS（6位）；
5位患者（9%）发生AE导致的退组:治疗相关的（2位）分别是肺炎和脑膜炎；
7位患者（13%）发生5级AE（恶性肿瘤进展5位，呼吸衰竭2位）:无治疗相关的5级AE；
1位患者（2%）发生DLT，为2级肺炎，在3.6/90mg组；未达到MTD；
CRS事件发生在≥5位患者中有发热（39，74%），低血压（16，30%），心动过速（14，26%），畏寒（8，15%），意识模糊状态（7，13%）和缺氧（5，9％）；
发生在≥2位患者的神经系统事件为意识模糊状态（7，13%），头痛（4，8%），失语症（3，6%）和认知障碍（2，4%）；
使用3.6mg分步剂量时，在目标剂量≥20mg时，CRS的发生率或严重程度无剂量依赖性；
经过标准治疗后，所有的CRS事件均缓解，患者接受托珠单抗（13，25%）或类固醇（9，17%）治疗。
51/53患者可评估疗效；剂量≤3.6/20mg人群无反应；
≥3.6/20mg人群中总体缓解率（ORR）为53%（18/34）（下图）：其中Penta-drugrefractory患者的ORR为41%（7/17），既往接受过anti-BCMA治疗的患者ORR为63%（5/8）；
至首次反应/最佳反应的中位时间分别是29.5天和57.5天；
疗效评估≥VGPR患者中，6/7达到微小残留病灶（MRD）阴性（NGS检测＜10-5）
研究结论
Cevostamab（BFCRA）单药在经过多线治疗的R/RMM患者中表现出令人鼓舞的活性，在具有高危细胞遗传学、三药难治性疾病和/或既往经接受anti-CD38单克隆抗体、CAR-T、ADC治疗的患者中可获得深度且持久的疗效反应。*性可控，单次分步给药可有效降低严重CRS的风险，并可逐步升级为临床有效剂量。
BFCRA-FcRH5/CD3双特异性单克隆抗体治疗R/RMM：T细胞激活、增殖和细胞因子生成的早期药代动力学数据
研究背景
在上述研究中，在3.6mg/20mg（起始/目标）剂量水平及更高剂量下观察到临床活性，并且*性可控。本项研究初步探索了生物标志物，这些数据证明了Cevostamab的作用机制（MOA），为C1逐步提升剂量提供了支持，并提供了对可预测反应的标志物的初步见解。
研究方法
在基线和C1中的多个时间点，对外周血（PB）评估药效生物标志物，方法包括流式细胞仪、血浆细胞因子电化学发光、数字ELISA法。在基线和C2前，对样本评估肿瘤生物标志物，方法包括骨髓（BM）活检双重CD/CD8免疫组织化学染色和抽吸流式细胞术。43/53例患者可评估生物标志物，其中包括33例患者为临床有效剂量（3.6/20mg剂量水平及以上）。数据截止日期为年8月18日。
研究结果
初步数据表明，无论患者中的FcRH5表达水平如何，均观察到对Cevostamab的反应。
Cevostamab在有效剂量下可诱导外周血强CD8+T细胞激活和增殖。
输注后IL-6的峰值水平和C1D1后CRS的严重程度相关。
有治疗反应者在治疗期间的CD8+肿瘤浸润T细胞，较无反应者高。
研究结论
正在进行的I期试验中，在所有可评估生物标志物的患者中均检测到FcRH5表达，但Cevostamab的治疗反应与FcRH5表达水平无关。Cevostamab输注与C1D2和外周血T细胞快速的一过性降低有关，第一周内CD8+T细胞活化和增殖增加。Cevostamab还诱导了输注后血浆IL-6和IFNγ的增加，且在C1D1分步给药比在C1D8达到目标剂量时更为明显。输注后IL-6峰值水平与C1D1CRS的严重程度有关。治疗期间CD8+肿瘤浸润T细胞的增加与治疗反应相关。这些数据证实了Cevostamab的作用机制以及C1分步给药缓解CRS的机制。
参考文献：
1.Lietal.CancerCell;31:–95
2.Elkinsetal.MolCancerTher;11:–32
3.Iseetal.Leukemia;21:–74
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