由中华血液学杂志和CCMTV临床频道联合推出的“HowITreat我如何治疗”大型在线直播讲座每期会邀请国内血液相关治疗领域的专家为大家分享国内外临床数据、临床实践和观念，深受广大临床医生欢迎。本期“HowITreat”大型在线直播讲座邀请到了浙江大医院的蔡真教授、韩晓雁教授以及上海交通大医院的王苓教授，共同为大家讲解淋巴瘤/骨髓瘤自体移植与动员策略的相关经验。
MM：自体移植与一线稳态动员策略
韩晓雁教授
浙江大医院
多发性骨髓瘤(MM)的生存与治疗现状：目前随着新药时代(蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单抗类药物及其他新药)的到来，使得MM患者的生存率明显提高，中位OS已由23个月延长至72个月左右。年CIBMTR报告及欧洲EMBT报告均指出：新药时代，MM患者中行ASCT的数量也再不断上升。而中国多发性骨髓瘤患者接受ASCT比例远低于美国，每年接受ASCT患者不足新发病人数的百分之十。新药时代自体造血干细胞移植在MM治疗中的应用与地位：
新药时代下，ASCT在MM治疗中仍具有重要意义，包含新药的诱导方案联合ASCT可带来更高的治疗应答率，且三联诱导疗法可能比二联疗法更有效。对于新诊断MM患者，自体造血干细胞移植在新药时代下作为巩固治疗使得PFS及OS均显著获益。IFM研究显示，相较于单独RVD方案，一线序贯ASCT可显著改善PFS(36个月vs50个月；P＜0.)、临床缓解(48%vs59%；P=0.03)及微小残留病阴性率(65%vs80%；P＜0.)。故对于适合移植的新诊断MM患者而言，诱导治疗联合自体造血干细胞移植是标准治疗手段。延迟自体造血干细胞移植可能会让患者失去移植机会，且由于适合ASCT的治疗时间窗变窄，延迟移植可能会降低移植成功率。一项回顾性研究分析显示，一线自体移植患者总生存OS优于因延迟移植而丧失复发后移植机会的患者(月vs80月；P＜0.)。对于高危MM患者，序贯双次移植与单次移植的多项3期临床研究均显示：双次移植较单次移植在PFS及OS上均显著获益。因此，梅奥mSMART共识推荐：对于部分高危MM患者，应推荐序贯双次移植。对于疾病复发的患者，研究显示挽救性ASCT结果显著优于传统化疗或者新药，故在疾病复发时，可推荐适合患者进行第二次自体移植，NCCN指南也推荐首次干细胞采集充足以满足两次自体移植所需的剂量。
自体造血干细胞移植稳态动员策略：造血干细胞在外周血中的含量极低，必须经过动员使造血干细胞自骨髓释放至外周血，故动员效率和干细胞采集量对移植成功以及移植后转归具有重要的影响。浙医院的研究探索显示多因素分析下疾病状态(未CR)、高剂量MTX/Ara-C、HyperCVAD-B作为动员剂、Rct(≥29%)和Plt≥80*/L是导致动员不佳的主要因素，EBMT总结预计动员不佳因素包括年龄60岁，疾病晚期，既往多线治疗，使用氟达拉滨、马法兰、来那度胺治疗，采集前CD34+细胞计数低，动员前血小板计数低。为避免动员失败，应该尽早规划。现自体造血干细胞移植常用的动员药物主要包括化疗、细胞因子及普乐沙福。其中化疗动员对于提高CD34+细胞采集量效果较G-CSF更优，但其不良事件发生率高，CD34+细胞达峰时间不可预测；G-CSF动员采集时间可预测，但与联合方案相比，CD34+细胞采集量低。普乐沙福是一种新型动员剂，与G-CSF相比，普乐沙福+G-CSF的CD34+细胞采集量更多、单采次数更少、成功动员和采集的可能性更大、CD34+细胞达到峰值时间可预测，且不良反应少。目前权威组织已一致认可其临床价值，认为可以实现理想动员目标。普乐沙福+G-CSF一线稳态动员方案适用于所有患者，使CD34+细胞采集量更高，增加动员成功率，可以有效预防再次动员的发生。NHL：自体移植与动员策略
王苓教授
上海交通大医院
预计动员不佳，可以实现稳态动员吗？
自体造血干细胞动员的目标是高效、稳态；而在预计动员不佳的患者中，G-CSF+普乐沙福稳态动员是否可同时实现高效动员？一项美国多中心Ⅱ期研究显示，既往重度治疗(≥10个化疗周期、诊断或复发时使用含铂化疗、含骨髓部位的放疗)的NHL和MM患者G-CSF+普乐沙福的稳态动员，动员达标(≥2*/kgCD34+细胞)率达%，理想动员(≥5*/kgCD34+细胞)率67%。一项以色列Ⅱ期研究显示：预计动员不佳(年龄60岁、重度化疗如≥3线治疗、骨髓区域重度放疗、使用对干细胞有*性的药物、血小板计数*/L)淋巴瘤患者，行G-CSF+普乐沙福稳态动员后，83%患者在单次使用普乐沙福后动员达标，70%患者单次使用普乐沙福后达理想动员。PREDICTⅢ期研究也证实了在既往中位接受3线治疗的NHL患者中G-CSF+普乐沙福稳态动员的疗效。对于预计动员不佳患者，普乐沙福联合G-CSF稳态动员作为一线动员有效且耐受性良好。普乐沙福可明显增加PBCD34+的增长倍数，一项全球3期研究(NHL患者)的亚组分析根据患者G-CSF使用第4天后(及普乐沙福使用前)的PBCD34+细胞计数分为5个不同亚组，评估G-CSF+安慰剂与G-CSF+普乐沙福对PBCD34+细胞水平改变的影响，得出无论在哪一亚组，普乐沙福均可大幅提高PBCD34+细胞水平，且明显优于安慰剂组。因此，多项权威指南均提出普乐沙福+G-CSF或普乐沙福+G-CSF+化疗已被证明对多发性骨髓瘤或淋巴瘤患者，包括动员不佳的患者，其疗效优于单用G-CSF或G-CSF+化疗。
预计动员不佳，如何实现稳态动员？：预计动员不佳的患者，哪些适合G-CSF+普乐沙福稳态动员，哪些适合G-CSF+化疗基础上，给予普乐沙福抢先干预？一项国外Ohio经验根据普乐沙福上市前后不同动员方案进行的回顾性分析得出：G-CSF+普乐沙福稳态动员是预防动员失败的可靠策略，使我们从中得到了一些启发。年GITMO制定了动员不佳的定义：(需满足1个主要标准或至少2个次要标准)主要标准：1.曾经发生采集失败；2.曾接受骨髓放疗；3.曾经接受完整疗程治疗，包括马法兰、氟达拉滨或其他对干细胞动员有潜在损伤的药物；次要标准：1.疾病晚期(至少接受2线细胞*化疗)；2.难治性疾病；3.动员时骨髓广泛受累；4.动员时的骨髓造血组织＜30%；5.年龄≥65岁。将动员不佳的患者进一步细分：1.有预计动员不佳的因素(如：年龄≥60岁、既往化疗周期数≥10个周期、既往治疗线数较多≥3线、放疗等)的患者，可选择普乐沙福+G-CSF稳态动员；2.重度挽救治疗方案(如ICE、DHAP治疗后)的患者，可选择化疗+G-CSF动员方案，当采集量不足或PBCD34+细胞不够时，可联合普乐沙福。
当G-CSF+化疗基础上，联合普乐沙福时，必须监测PBCD34+细胞水平。何时开始使用G-CSF目前尚无定论，EBMT()根据一些常用化疗动员的方案特点推荐了开始G-CSF的时机，推荐在予G-CSF后第5-6天开始监测PBCD34+细胞，基于PBCD34+细胞计数、采集目标、第一次采集的细胞量等决定何时加用普乐沙福。根据一些国外临床经验，G-CSF+化疗基础上，增加普乐沙福的时机可参考：1.采集前1天或采集当天的PBCD34+细胞数不足(如：＜20/ul)；2.采集第1天的CD34+细胞采集量不足(如：＜1*/kg)；3.采集过程中，CD34+细胞采集量下降；4.末次采集(如：＜1*CD34+细胞/kg)或总采集量不足(如：＜2*CD34+细胞/kg)。
讨论环节Q
p>在非稳态动员时，您如何判断采集时机？A:非稳态动员主要是化疗+G-CSF方案，采集时间难以判断。最佳方案是依据PBCD34+细胞数量判断采集时机，当PBCD34+细胞＞15/ul时可以开始采集；若无法监测CD34+细胞时可根据外周血白细胞数量进行预测，根据以往积累的经验来看，可以在白细胞＜1*/L时开始予G-CSF注射，并监测白细胞水平，当白细胞＞3*/L后，第2天开始采集，但因为无法监测CD34+细胞数量，所以采集时机可能并不准确。Q
p>白细胞升高很快，但是第二天采集依然失败的原因？A:可能因为升高的白细胞以中性粒细胞为主，单个核细胞比例较低，外周血CD34+细胞释放不够。现场答疑Q
p>难治复发的霍奇金淋巴瘤向弥漫大B细胞淋巴瘤转化后如何治疗？A
p>刘薇教授：霍奇金淋巴瘤转化率并不高，结节性淋巴细胞为主型更容易出现弥漫大B细胞淋巴瘤的转化。转化后的治疗并无特殊，参考转化后的弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗，可使用二线挽救化疗方案，化疗敏感的患者进行自体移植是指南比较明确的推荐。Q
p>如何看待CAR-T和自体移植在NHL中的治疗？A:
刘薇教授：从目前来看，CAR-T用在一些难治的患者中，作为挽救治疗的手段，自体移植和CAR-T的适应症还是不一样的。自体移植用在对化疗敏感的患者，能够达到CR的患者做自体移植，对于T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤目前还是主张达到CR之后再进行自体移植。
CAR-T可作为移植前的衔接，但是CAR-T后做不做自体移植的问题，就B细胞淋巴瘤来说，患者需要做CAR-T的时候是一种多线耐药的状态，CAR-T缓解后做自体移植意义不是很大，患者已经化疗耐药，期望通过后期大剂量化疗来巩固疗效，作用还是很有限的。CAR-T治疗缓解以后，CAR-T在体内的存活对于肿瘤的监控还是起到一定的作用，衔接自体移植，对后续患者的肿瘤监控是不太好的方面。移植后序贯CAR-T，把这两个治疗手段进行了很好的结合，通过移植做大剂量的减负；既往CAR-T研究中，如果患者的肿瘤负荷特别高，达到CR和治愈的机会还是会低，尽管患者处于耐药状态，通过大剂量预处理化疗，也是会看到瘤负荷下降，一定程度上降低瘤负荷，对于CAR-T的疗效会有改善；自体移植的预处理可对一些免疫抑制性的细胞和不良微环境进行清除，对于CAR-T的效果有一定的促进作用。不建议CAR-T后序贯自体，异基因移植可以选择。现场答疑Q:
难治复发的霍奇金淋巴瘤向弥漫大B细胞淋巴瘤转化后如何治疗？
A:
刘薇教授：霍奇金淋巴瘤转化率并不高，结节性淋巴细胞为主型更容易出现弥漫大B细胞淋巴瘤的转化。转化后的治疗并无特殊，参考转化后的弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗，可使用二线挽救化疗方案，化疗敏感的患者进行自体移植是指南比较明确的推荐。
Q:
如何看待CAR-T和自体移植在NHL中的治疗？
A:
刘薇教授：从目前来看，CAR-T用在一些难治的患者中，作为挽救治疗的手段，自体移植和CAR-T的适应症还是不一样的。自体移植用在对化疗敏感的患者，能够达到CR的患者做自体移植，对于T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤目前还是主张达到CR之后再进行自体移植。
CAR-T可作为移植前的衔接，但是CAR-T后做不做自体移植的问题，就B细胞淋巴瘤来说，患者需要做CAR-T的时候是一种多线耐药的状态，CAR-T缓解后做自体移植意义不是很大，患者已经化疗耐药，期望通过后期大剂量化疗来巩固疗效，作用还是很有限的。CAR-T治疗缓解以后，CAR-T在体内的存活对于肿瘤的监控还是起到一定的作用，衔接自体移植，对后续患者的肿瘤监控是不太好的方面。移植后序贯CAR-T，把这两个治疗手段进行了很好的结合，通过移植做大剂量的减负；既往CAR-T研究中，如果患者的肿瘤负荷特别高，达到CR和治愈的机会还是会低，尽管患者处于耐药状态，通过大剂量预处理化疗，也是会看到瘤负荷下降，一定程度上降低瘤负荷，对于CAR-T的疗效会有改善；自体移植的预处理可对一些免疫抑制性的细胞和不良微环境进行清除，对于CAR-T的效果有一定的促进作用。不建议CAR-T后序贯自体，异基因移植可以选择。Q:
临床实践中，对于多发性骨髓瘤/淋巴瘤，您认为哪些患者适合首次进行稳态动员？
A:对于疾病稳定的患者或有预计动员不佳因素的患者可以首次进行稳态动员。Q:
临床实践中，对于多发性骨髓瘤/淋巴瘤，您认为哪些患者适合首次进行稳态动员？
A:对于疾病稳定的患者或有预计动员不佳因素的患者可以首次进行稳态动员。Q:
临床实践中，非稳态动员的情况下，您如何判断普乐沙福抢先干预的时机？
A:化疗+G-CSF动员时，当采集量不足或PBCD34+细胞不够时，可增加普乐沙福抢先干预。总结会议最后蔡真教授为两位讲者的发言进行了总结：新药时代下，目前ASCT在骨髓瘤一线治疗中仍意义重大，但相对于欧美国家，中国现行ASCT的患者比例仍较低，对于有条件且适合做ASCT的患者，应积极动员患者行自体造血干细胞移植，以追求疾病更长的生存期。对于移植动员的方案选择时除了考虑动员药物的优势外也应结合中国国情，应用过程中也需要考虑患者的经济承受能力，争取为患者选择最佳的动员方案。再次感谢两位讲者就MM、NHL自体干细胞移植及动员策略方面为我们带来的精彩报告！
蔡真教授
医院
医学博士浙江大学求是特聘医师二级教授主任医师博士生导师
多发性骨髓瘤治疗中心主任、血液科、骨髓移植中心副主任
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省免疫学会血液免疫专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会血液淋巴肿瘤分会候任主委
浙江省医学会血液学分会副主任委员
中华医学会血液学分会委员、浆细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员、多发性骨髓瘤学组副组长
国际骨髓瘤工作组(IMWG)成员
中国多发性骨髓瘤工作组(CMWG)委员
中国慢淋协作组成员
国家自然科学基金委员会学科评审组成员
主要研究领域：多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、急/慢性白血病等血液系统恶性肿瘤的诊断与治疗。近年来已在《Leukemia》、《Blood》、《Haematologica》、《Cancer》等国内外刊物发表论文80余篇。作为课题负责人组织承担国家自然科学基金重大国际(地区)合作研究项目、重大研究计划培育项目、面上项目，教育部、省科技厅重大专项重点社会发展项目及省卫生厅科研项目10余项；参与卫生部部属(管)医院临床学科重点项目和科技部卫生行业公益性研究重大专项等合作课题。《多发性骨髓瘤危险度分层新模式的建立及应用研究》以第一获奖人获浙江省医药卫生科技一等奖和浙江省科学技术进步一等奖
韩晓雁教授
医院
浙江大医院多发性骨髓瘤中心
副主任医师博士硕士生导师
浙江省免疫学会血液学分会委员
主持国家自然科学基金1项及省部级项目多项，发表SCI论文十余篇，作为主干获得浙江省科技进步一等奖
擅长多发性骨髓瘤，淋巴瘤，急慢性白血病等血液系统恶性肿瘤的诊治，临床经验丰富
年赴美参加国际骨髓瘤工作组的多发性骨髓瘤培训项目
医院血液科访学
王苓教授
上海交通大医院
上海交通大医院
血液科骨髓移植病区主治医师
专业方向：血液病学-造血干细胞移植
医学硕士，获得法国血液肿瘤学专业高级资格AFSA认证
曾在法国马赛Paoli-Calmettes癌症中心造血干细胞移植中心工作两年。
主要研究方向：造血干细胞移植治疗复发/难治白血病及移植感染，已发表多篇SCI论文，协助完成多项临床研究和科研基金项目。
荟萃名家，聚焦临床
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