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一年一度的ASCO，是全美乃至世界肿瘤研究从业人员展示临床研究结果的一个大舞台。Multiplemyeloma（多发性骨髓瘤）在这个嘉年华活动中略显小众。不过别看病种只是小众，新基因（Celgene）这家企业就是靠开发multiplemyeloma药发展壮大的。lenalidomide销售预计达到$13.44billion的规模,在抗肿瘤药物中也是翘楚。所以在这个领域，药企不会轻视。为了解决lenalidomide既将专利过期的压力，新基因(Celgene)已经在新药开发上早早布局。Multiplemyeloma药物开发，经过proteasomeinhibitors,histonedeacetylaseinhibitors,immunomodulator,CD38antibody的发展过程，下一个重要靶点就是BCMA。
针对这个靶点，Car-T、ADC、Bispecificantibody是三大支柱。作为这个新靶点新药开发的领跑者，GSK、BMS、JohnsonJohnson三家公司在本届ASCO各自带着自己的拳头产品前来赶场。为什么说是赶场而不是高调亮相？因为Multiplemyeloma的专属舞台是ASH。话说三家公司半年前刚刚在ASH亮过相，这ASCO不来又有点对不起观众，但是三家公司赶场的心情非常不一样。
1)Car-Ttherapy
ASCO,BMS本来应该是来为自己拳头产品Idecabtagenevicleucel(Idel-Cel)pre-launch造势来的，但BLA在五月初被FDA拒批，心情不是太好。客观的说，Pivotalphase2KarMMar的数据还是很不错的。在一个人的临床实验中，一共三个doses(x,x,和xcells)，在x,和xcells组，ORR分别为69%和82%，CR/sCR分别是29%和35%,MedianDoR9.9-11.3months,MedianPFS5.8-11.3months.这些病人都是在proteasomeinhibitors，immunomodulator，CD38antibody治疗后复发的病人，这个数据不能说不出色，拒批的原因出在CMC的一些细节。作为BMS，与新基因合并的一个原因就是看好Idel-Cel的领先优势，在BCMACar-T领域，Idel-Cel肯定是领跑者。不过BMS或者说新基因在Car-T的产品线还是很厚实，另一款产品Orvacabtageneautoleucel(Orva-cel)由JUNO提供，其设计与Idel-cel相似，但细胞制备工艺不同。核心技术是加入PI3Kinaseinhibitor，使得Car-T的成分中，Tcentralmemorycell的比重更多，而在CD19的治疗结果回归分析中证明Tcentralmemorycell与应答非常相关。这个实验目前招幕47病人，分五亇doses(50x,x,x,x,和xcells)，其中x和xdose组效果喜人，ORR95%,CRinx达到50%。
JohnsonJohnson也是Multiplemyeloma新药开发领跑者，CD38抗体在治疗Multiplemyeloma有相当的份额。新近与中国南京传奇制药公司合作的BCMACar-TJNJ-，在目前BCMA靶点的疗效上可谓惊艳！ASH的二度亮相吸引了众多的眼球，百分百的ORR和69%的CR让人惊叹。其实这个产品的疗效一直就让人存疑，原因很简单，因为这是中国原创产品。最初的实验是Legend-2，数据非常好，但是实验是在中国做的，PI也都是中国人,套用一句行话toogoodtobetrue。此番JohnsonJohnson的数据全是在美国做的，一切都是国际标准。所以结果是可信的。ASH刚结束，FDA就授于JNJ-突破性疗法的资格，显然FDA高度评价JNJ-的疗效。这次JohnsonJohnson来ASCO的心情是轻松的，因为半年过去，临床疗效不仅稳定而且经的起考验，因为CR从原来的69%增到现在的86%，这个数据是非掌鼓舞人心，说明JNJ-不仅能维持现有疗效，甚至还可以继续提高疗效。临床实验的结果往往是一期比二期好，二期比三期好，短期比长期好。JNJ六个月的间隔，疗效提高是一个好消息。
2)ADC
BMS马失前蹄，给GSK减了减压。GSK的Belantamabmafodotin是BCMAADC疗法的领跑者。从年开始，在一个代号为Dreamm-1的一期实验中看到了不错的应答，ORR达到60%，也是三种以上疗法后复发的病人。去年ASH公布Pivotalphase2Dreamm-2临床实验结果，虽然应答率比Dreamm-1降低，但是两个Dose2.5mg/kg(N=97),dose3.4mg/kg(N=99)还是达到31%and35%.VGPR(verygoodpartialresponse)达到19%和24%，预计53%的病人可以活过一年。相对Car-T的制备过程，ADC的制备方法是有优势的。GSKADC疗法的副作用与Car-T不同，眼睛的副作用是一个特点，并且影响到延迟給药、降低剂量等。不过这并不影响GSK对自身产品的信心。GSK在multiplemyeloma大布局，设计了近八个三期临床试验，用不同的组合，力争在一线二线疗法中抢到先机，其中ICOS和OX40与Belantamabmafodotin的组合颇具新意。功夫不负有心人，今年一月FDA授与Belantamabmafodotin优先审核的资格，Belantamabmafodotin今年申报是预料之中的事情。
3)Bi-specificantibody
作为双抗体疗效法，CD3/BCMA,各大药企还处在起步阶段，样本量偏小，临床数据偏少，JohnsonJohnson，BMS，Pfizer，Regeneron数据还比较初期，从已经有的结果看，要达到Car-T的效果还不容易，不过Bi-specificantibody在制备使用上还是有优势。
4)非BCMA靶点
一个好的靶点从发现到肯定不容易，除了BCMA,还有什么好的靶点？本届ASCO，BMS介绍了一个蛋白降解新技术平台产品CC-，该产品是E3-ligasemodulator,可以降解IKaros,Aiolos(逆转lenalidomide耐药性)，在一个76人的一期临床经验中，病人大多是三种疗法后复发的病人，目前的表现不错，OOR达到54%，其他的数据还很初期。
药源解析
我们生活在一个伟大的时代，中国的制药业正在经历前所未有的大好发展时机，从仿制到metoo到mebetter,积累了很多的经验和自信，如今在下一拔的细胞治疗领域，几乎已经可以与世界同步。
BCMA作为Multiplemyeloma新药研发靶点已经有些年头，ADC相对早些，CAR-T是近年来的事情。在CAR-T领域，美国领先的地位无庸置疑，不过中国的发展应该说不慢。如今BCMA-Car-Ttherapy走的最远的两家实际是BMS/Celgene旗下Bluebird/JUNO。JNJ-是JohnsonJohnson旗下的中国南京传奇。
在BCMACar-T领域，南京传奇公司的产品，已经进入领先地位。BCMACar-T,在中国不仅有南京传奇，在ASH,还有几家中国公司的临床数据非常亮丽。BCMACar-T只是中国Car-T血液肿瘤发展的一个缩影，在实体肿瘤领域也是方兴未艾。在刚刚结束的ASGCT年会上，一家中国公司治疗胸腺癌和结肠癌的数据令人眼睛一亮，如果在日后大样本的实验中能够重复，那必定是另一个中国制药史上的传奇。
Car-T制药发展有一个瓶颈，就是细胞产品的制备CMC。这个领域基本上是新的，连大企业BMS也没有做到令人满意，否则FDA不会让其补充数据。当年Novartis为了发展细胞治疗，买下了一家细胞治疗公司的细胞生产设施。Car-T鼻祖CarlJune深有感触，到了CMC，没有大公司介入是不行的。即然细胞治疗方兴未艾，中国从事细胞疗法的药企一定要在CMC上着力打造，才能确保产品上市后的供应。另外细胞产品的制备也是一个很好的CRO的商机，中国制药同行可以提前布局。
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