牛挺医院
医学博士，主任医师，教授，博士生导师
医院血液科主任
中华医学会血液学分会常委，淋巴细胞疾病学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专委会常委
中国初级医疗保健基金会血液病公益项目专家委员会副主委
中国医药教育协会血液专委会副主委，止血与血栓分会副主委
中华医学会《国际输血及血液学杂志》副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心外聘专家
四川省肿瘤学会血液肿瘤专业委员会主任委员
四川省医学会血液学分会候任主任委员
四川省血液内科医疗质量控制中心业务主任研究背景
西达基奥仑赛（cilta-cel；LCAR-B38M）是南京传奇和杨森公司合作开发的一款嵌合抗原受体T细胞疗法，其设计了两个靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的单域抗体，具有更强的亲和力。
在CARTITUDE-1研究中，西达基奥仑赛对于既往多重治疗的多发性骨髓瘤（MM）患者显示了深度和持续的缓解。CARTITUDE-2是一项多中心的II期研究，共包含了5个队列，旨在探索西达基奥仑赛在不同治疗阶段中的疗效和安全性，多个队列研究将同时进行。
图1：CARTITUDE-2研究设计
年EHA会议公布了CARTITUDE-2队列A的初步结果。
研究方法
CARTITUDE-2队列A纳入既往1-3线治疗后进展的MM患者：1）既往治疗包括对1种蛋白酶体抑制剂和1种免疫调节剂；2）来那度胺耐药；3）既往未接受靶向BCMA药物治疗。西达基奥仑赛目标剂量为0.75×CAR+活的T细胞/kg。
主要研究目的为10-5水平的微小残留病阴性（MRD-）；次要研究目的为总缓解率ORR、缓解持续时间、MRD-到达和持续时间以及不良事件等。
研究结果
截止年1月，队列A患者中位随访5.8月（2.5-9.8），共20例患者接受了西达基奥仑赛输注，其中1例为门诊患者。患者中位既往接受2线治疗（1-3）。
图2：患者基线特征
ORR为95%，其中75%患者获得≥CR。到达首次缓解的时间为1.0个月（0.7-3.3），到达最佳缓解的时间为1.9个月（0.9-5.1）。
图3：缓解率
85%患者发生细胞因子释放综合征（CRS），2例患者为3/4级。到数据截止时间，94%患者CRS得到缓解或恢复。3例患者发生了免疫效应细胞相关神经*性（ICANS），均为1-2级。没有患者发生运动和神经认知不良事件，在CARTITUDE项目中实施的患者管理策略减少了神经*性的发生。
1例门诊输注西达基奥仑赛的患者安全性可控：输注后9天发生了2级CRS，持续2天。
图4：针对神经*性的患者管理策略
结论
西达基奥仑赛给既往接受1-3线治疗并且来那度胺耐药的MM患者带来了快速和深度的缓解；包括一例门诊患者在内，西达基奥仑赛在所有患者中安全性可控。目前关于西达基奥仑赛在更前线MM患者的临床研究CARTITUDE-2其它队列和III期临床研究CARTITUDE-4正在进行。
专家解读
在过去的几年中，多发性骨髓瘤的治疗取得了令人瞩目的进步。尽管如此，大多数患者最终会复发，并对使用过的治疗药物耐药。并且，随着来那度胺越来越多被用于一线诱导方案，以及作为维持治疗持续用药，来那度胺耐药患者比例不断地升高。来那度胺耐药的复发/难治MM患者接受现有的标准治疗获得完全缓解比例较低，迫切地需要能够带来深度持续缓解的治疗选择。
靶向BCMA嵌合抗原受体T细胞疗法在既往接受多重治疗的末线多发性骨髓瘤患者中已经显示了无与伦比的疗效。目前第一款BCMACAR-T细胞疗法已被FDA获批用于既往接受≥4线治疗的MM患者。在更前线MM患者中探索BCMACAR-T细胞治疗，是否有可能进一步降低CAR-T治疗的不良反应，延缓复发时间；CAR-T治疗或者CAR-T联合其他治疗是否能够给前线MM患者带来治愈，这些都需要临床研究来进一步的回答。
本次EHA会议公布了南京传奇和杨森公司合作开发的CAR-T细胞疗法-西达基奥仑赛探索前线MM患者治疗的CARTITUDE-2研究队列A的初步结果。该研究纳入了既往接受1-3线治疗并且对来那度胺耐药的MM患者。中位随访5.8个月，95%患者获得缓解，75%患者获得≥CR缓解。在更前线MM患者的治疗中，西达基奥仑赛依然保持了优异的ORR和CR。根据CARTITUDE-1更新的18个月的随访数据，我们有理由相信随着随访时间延长，CARTITUDE-2中获得CR或sCR患者会进一步提高，并且我们期待前线患者的PFS获益能够获得进一步改善。
CAR-T细胞疗法在血液肿瘤已经取得了十分突出的疗效，但是由于CAR-T输注可诱发细胞因子风暴，造成如CRS和ICANS等可能危及生命的不良反应。因此对于CAR-T治疗，不良反应管理十分重要。CARTITUDE-2研究中通过识别不良反应危险因素以及建立对应的患者管理策略，减少了神经*性的发生。这提示我们，通过有效的患者管理策略能够有助于降低CAR-T治疗*性。
期待CARTITUDE-2更长期的随访数据，期待西达基奥仑赛早日获批，给多发性骨髓瘤患者带来更多的治疗选择和希望！
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