SaharKassem,BereK.Diallo,NizarEl-Murr,NadegeCarrie,AlexandreTang,AlainFournier,HeleneBonnevaux,CelineNicolazzi,MarineCuisinier,IsabelleArnould,SukhvinderS.Sidhu,JillCorre,HerveAvet-Loiseau,Jean-LucTeillaud,HelgivandeVelde,DmitriWiederschain,MarielleChiron,LudovicMartinet,AngelaVirone-Oddos
执行主编：医院吴德沛
翻译：中国医学科学院、北京协医院血液内科王雪竹
审校：中国医学科学院、北京协医院血液内科曹欣欣
摘要关键点：
SAR是一种新型工程化Fc受体抗CD38单克隆抗体，对FcγRⅡa和FcγRⅢa受体的亲和性更强。
与标准治疗单抗药物达雷妥尤、艾沙妥昔相比，SAR在体外和体内均体现出更高的NK细胞依赖的抗骨髓瘤效能。
摘要
抗CD38单克隆抗体代表着多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）治疗的一项突破，然而仍有一些病人对治疗无效，或者治疗后迅速进展，凸显出对新型疗法的需求。在这项研究中，我们比较了SAR和第一代抗CD38单抗药物达雷妥尤、艾沙妥昔的临床前效能。SAR是下一代抗CD38单抗药物，其激活Fcγ受体（Fcγreceptors,FcγR）的亲和性更强。通过表面等离子体共振检测和细胞结合检测，我们发现SAR与达雷妥尤、艾沙妥昔相比对FcγRⅡa（CD32a）和FcγRⅢa（CD16a）的亲和性更强。在体外实验中，SAR对一组CD38受体密度不同的MM细胞（包括MM患者原代浆细胞）体现出更强的抗体依赖细胞介导的细胞*作用（antibody-dependentcellularcytotoxicity,ADCC）。利用具有不同亲和性的FcγRⅢa（CD16a）-F/V变异体的NK-92细胞，SAR的更强的ADCC作用得到证实。利用MM患者原代骨髓细胞，我们验证了SAR与目前的Fc野生型抗CD38单抗相比对FcγRⅢa的亲和力更强，从而促进自然杀伤（naturekiller,NK）细胞的激活和脱颗粒以杀伤MM原代浆细胞。最后利用在人源性调控元件控制下表达人源Fcγ受体的huFcgR转基因小鼠，我们展示了SAR与达雷妥尤、艾沙妥昔相比，在杀伤高表达人源CD38的EL4胸腺瘤或VK*MYCMM细胞时，有更高的NK细胞依赖的体内抗肿瘤效能，带来更好的生存预后。这些结果突出了SAR的临床前效能，支持目前在复发难治性MM患者中开展的I期临床开发对这种下一代抗CD38单抗的评价。
