多发性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM）在血液系统肿瘤中的年发病率位居第二，并且随着人口老龄化，MM的发病率有上升趋势。目前，多发性骨髓瘤还无法治愈，且患者存在高复发的风险，治疗方案有限。
近期研究发现G蛋白偶联受体GPRC5D在MM细胞上特异性高表达，临床数据显示靶向GPRC5D有较好的疗效和安全性，有可能成为特异性优于BCMA（B细胞成熟抗原）的CAR-T靶点。并且GPRC5D和BCMA独立表达，可用于单靶向或双靶向的治疗药物开发。靶向GPRC5D有可能解决BCMA逃逸引起的MM复发，以及提高仅靶向BCMA的抗体或T细胞疗法的持久性。现在已有多个靶向GPRC5D或基于GPRC5D的联合药物处于临床研发阶段。
01
GPCR受体家族
G蛋白偶联受体（GPCR），也称为七次跨膜受体或七螺旋受体，是真核生物中最大和最多样化的膜受体蛋白家族。对这些受体的研究和发现极大地影响了现代医学，据估计，目前市场上约50%的药物靶点是GPCRs。
GPCRs在人体内发挥着一系列的重要功能，其活性的变化会导致细胞信号通路异常。GPCRs种类繁多，仅人类基因就编码约种。GPCRs传递多种信号，如激素、脂质、胺、神经递质、光等，进而调控诸如细胞生长、基因转录、翻译后调控等生物学反应，对炎症、心血管疾病、精神障碍、激素失衡、癌症等疾病的发生和发展造成影响。
GPCRs基本有三个区域的长蛋白组成：细胞外部分（N端）、细胞内部分（C端）和包含七个跨膜结构域的中间部分。从N端开始，GPCR在细胞膜上进行缠绕，以蛇形跨膜七次，最后连接到C端。GPCR与配体结合会触发跨膜区域的构象变化，激活C端，进而激活相关的G蛋白，传递第二信使信号，引发一系列细胞反应。
GPCRs结构及信号通路概述（源自：JoshuaLi,etal）
02
孤儿受体GPRC5D
上文提到的GPRC5D属于GPCRs的一种孤儿受体，全称为G蛋白偶联受体C类第5组成员D（Gprotein-coupledreceptor,classC,group5,memberD），其配体和信号传导机制尚未确定。在正常组织中GPRC5D仅表达于有免疫赦免性的毛囊区域，但在原代多发性骨髓瘤（MM）细胞表面高表达。数据显示65%的MM患者（54/83）中GPRC5D的表达超过阈值，表明GPRC5D是MM治疗的潜在靶点。
GPRC5D在多发性骨髓瘤细胞中特异性表达（源自：Smithetal）
03
GPRC5D的药物研究进展
目前已有多个靶向GPRC5D或基于GPRC5D的联合药物处于临床研发阶段。这些新开发的靶点药物，主要用于MM治疗。
Clinicaltrials.gov注册的GPRC5D临床研究共有7项。国内有3项，分别由驯鹿医疗、原启生物、浙江大学（BCMA/GPRC5D双靶向CAR-T）发起，其余四项分别由纪念斯隆-凯特琳癌症中心（1项）和强生（3项）发起。其中，强生GPRC5D/CD3双抗Talquetamab（JNJ-）研究已经进入临床二期阶段，数据显示总缓解率和皮下注射安全性良好。
Talquetamab原理（源自Pillarisetti,etal）
尽管GPRC5D临床管线均处于较早期的阶段，但是其在MM细胞上的特异性高表达，靶向GPRC5D临床数据显示的较好疗效和安全性以及在缓解BCMA逃逸介导的复发问题上的可能性，都显示GPRC5D有可能成为特异性更好的MM靶点。
1.JoshuaLi,etal.TheMoleculePagesdatabase.Nature.
2.Hauser,etal.TrendsinGPCRdrugdiscovery:newagents,targetsandindications.NatRevDrugDiscov.
3.LekhaMikkilineniandKochenderfer.CARTcelltherapiesforpatientswithmultiplemyeloma.NatRevClioncol.
4.Smithetal.GPRC5DisatargetfortheimmunotherapyofmultiplemyelomawithrationallydesignedCARTcells.SciTranslMed.
5.Pillarisetti,et.al.AT-cell-redirectingbispecificG-protein-coupledreceptorclass5memberDxCD3antibodytotreatmultiplemyeloma.Blood.
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