多发性骨髓瘤基因组的改变 [复制链接]

威廉姆斯血液学（第九版）第章骨髓瘤

染色体异常和常见的易位

骨髓瘤是一种伴有复杂基因表达谱的异质性疾病，以染色体数量和结构异常为特征，包括核型异常、染色体易位和基因拷贝数变化。

通常MM被分为两个亚组：具有46-76条染色体的超二倍体（占MM的34%-60%）和非超二倍体，其中包括具有44-45条染色体的亚二倍体、伴获得或损失44/45或46/47条染色体的假二倍体和近四倍体核型。伴超二倍体、IgG、κ型伴骨受累、获取偶数数目染色体包括染色体15、9、5、19、3、11、7和21三体（以发生率降低排序）的患者，预后良好，然而受同时存在的其它异常的影响。FISH用于检测骨髓瘤五种主要的IgH基因易位，非超二倍体患者较超二倍体患者检出更频繁（85%与低于30%）。在终末分化B细胞的类型转换、正常DNA重组过程中，错误造成原发易位。相反，涉及染色体8p24和11q13的IGH易位（称为继发易位）因体细胞高频变异过程中出现错误产生。易位后与免疫球蛋白增强子毗邻，导致特定癌基因组成性表达增加。

超二倍体和免疫球蛋白重链IgH易位[t（11；14）、t（4；14）和MAF易位]在单克隆丙种球蛋白病（MG）阶段已经出现，且出现频率与活动性骨髓瘤相似，MG是一种良性疾病，每年约1%进展成活动性骨髓瘤，故这些异常不被认为是骨髓瘤的启动事件；相反，MYC易位和MYCmRNA水平升高或RAS基因突变在MG和冒烟型MM中少见，在MM中多见；染色体的获得或缺失，包括13q缺失或13单体、1p缺失和1q21扩增，在活动性骨髓瘤中更易见，故推测MYC继发重排、13q缺失、1号染色体异常和RAS突变为骨髓瘤发病启动事件；17p缺失或TP53基因突变在诊断时罕见，但出现在晚期/复发MM中，与治疗反应降低和不良预后相关；PTEN蛋白丢失、p14启动子甲基化和RB1蛋白失活在浆细胞白血病中被频繁报道。

t（11；14）是最常见的易位，约20%，引起细胞周期蛋白D1表达上调。极少数情况下，细胞周期蛋白（cyclin）D2和D3可分别通过t（12；14）（＜1%）或t（6；14）（2%）重排。即使没有易位，细胞周期蛋白D1、D2、D3经常上调，产生具有不同预后的患者亚群。具体来说，CD-1亚群（高cyclinD1）对治疗的反应较好，早期复发率增加，但也有一个非常好的长期生存，而CD-2亚群（高cyclinD3）显示浆细胞样形态。

t（4；14）易位，预后不良，出现在15%患者中，MMSET/WHSC1与FGFR3融合，常伴13号染色体异常。有利于骨髓瘤细胞生长、黏附、致病。

MAF易位，包括t（14；16）过表达c-MAF，t（14；20）下调MAFB，t（8；16）涉及MAFA相当少见（分别占5%、2%和低于1%）但与预后不良相关。

13号染色体缺失、染色体17p13缺失、染色体1q21扩增在MM中均与不良预后相关。

13号染色体缺失出现在50%-60%新诊断的MM中，在非超二倍体（70%）较超二倍体组更频繁，经常与t（4；14）或t（14；16）易位共同出现，但这类患者对硼替佐米为主的方案反应较好，及与del13，t（4；14）和亚二倍体核型密切关联，故该染色体预后存争议。

涉及TP53基因的染色体17p的缺失在新诊断的MM中较罕见（5-10%），在复发和难治性病例中较常见（20-40%），导致行或未行自体移植患者早期复发。尽管预后不良，含硼替佐米的方案可提高中位无进展生存期。

FISH检出大约40%的新诊断和70%的复发MM中存在1q21扩增，与总生存期负相关。

1p缺失存在于7%-40%的患者，这类患者尽管行自体移植，仍与缩短的PFS和OS相关。

骨髓瘤经历一个逐步演变的过程，从单克隆丙种球蛋白病到冒烟型MM，最后转变为活动性MM，突变不断累积，赋予生长优势（驱动突变）或功能不相关（乘客突变）。目前有11个突变达到了标准的有意义阈值。其中5种（KRAS、NRAS、FAM46C、DIS3和TP53）基因突变出现相对频繁。约30-50%新诊断患者在密码子12或13有RAS突变，往往与t（11；14）有关，但与t（4；14）相互独立。由于RAS在MG中罕见，因此其被认为是进展的可能启动因素，相反，TP53突变是骨髓瘤的晚期事件，是一种独立的预后不良因素，与1/3的伴有17号染色体半合子缺失患者相关。FAM46C和DIS3突变（可能参与RNA加工），存在于10-21%患者中，在余下的等位基因中常伴有杂合性缺失。其他的重要基因包括BRAF（4%）、TRAF3、CYLD、RB1、PRDM1和ACTG1。TRAF3和CYLD基因突变，与BIRC2/BIRC3基因的纯合性缺失、NIK的过度表达和其他基因突变（CRAD11和MYD88）一起促进NF-κB通路的组成性激活。一个新的有趣的概念是MM的瘤内异质性，骨髓瘤在不同的演化机制下出现不同的亚克隆并成为优势克隆，包括直线、分支、并行或趋同演化。克隆多样性确实是达尔文选择的一个基本过程，大多数患者在确诊时存在一种亚克隆结构，具有一个主要的克隆和其他几个可以在不同阶段重新出现或治疗后出现的克隆。骨髓瘤细胞的基因表达谱有助于将患者分为不同的亚组并可预测患者对特定药物治疗的反应，尽管特定基因改变在危险分层中的作用仍存在争议。