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多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞疾病，占血液系统恶性肿瘤的10%。尽管大剂量化疗和靶向药物改善了患者预后，但多发性骨髓瘤仍然是一种无法治愈的疾病。因此，迫切需要开发新的治疗策略。多发性骨髓瘤发展过程中最关键的分子事件之一是由MYC基因座易位或扩增、MYC检查点(如p53)丢失或上游信号激活导致的c-MYC失调(2,3,4)。MYC是一种控制基因表达的致癌转录因子，在多种人类癌症中广泛失调。肿瘤细胞中MYC蛋白的高表达导致转录扩增，导致对转录过程的选择性依赖。重要的是，MYC在从意义被破坏的单克隆丙种球蛋白病到多发性骨髓瘤的进展中起关键作用，Vk*MYC小鼠模型证明了这一点。在该小鼠模型中，转基因MYC在经历体细胞超突变的B细胞中以激活诱导的脱氨酶依赖性方式零星激活，导致惰性多发性骨髓瘤的发展;然而，发展为侵袭性多发性骨髓瘤需要额外的致癌事件。与这一发现一致，MYC通路基因在多发性骨髓瘤患者样本中被激活，但在MGUS中没有被激活。MYC也是维持多发性骨髓瘤细胞所必需的。MYC的敲除或药物抑制严重损害多发性骨髓瘤细胞的生长。因此，MYC是多发性骨髓瘤的中心目标。不幸的是，MYC蛋白的治疗靶向一直难以完成。此外，基线MYC功能是各种未转化细胞的存活和分化所必需的。因此，人们对识别与MYC功能合作的高度表达的谱系特异性靶标产生了兴趣，以将抑制范围限制在特定的感兴趣的细胞。
靶向表观遗传修饰酶代表了一种抑制MYC功能的方法。我们之前的研究表明，通过改变染色质动力学和基因表达程序，抑制参与调节组蛋白翻译后修饰的表观遗传蛋白会产生抗肿瘤作用。重要的是，这些表观遗传蛋白的抑制在体内是耐受的，这表明它们的使用具有潜在的治疗窗口。这些PTM，包括甲基化和乙酰化，受到“写入”和“擦除”酶的调节，这些酶可能是特定于上下文的目标并导致有效的转录效应。含有JumonjiC结构域的蛋白质是去除组蛋白甲基化标记的“擦除”酶。一种含有JumonjiC结构域的蛋白质是赖氨酸去甲基化酶5A(KDM5A;也称为JARID1A/RBP2)，它与其亚家族成员一起用于去除组蛋白H3赖氨酸4二甲基化和三甲基化(H3K4me2和H3K4me3)分数。H3K4me3是与转录基因激活相关的关键表观遗传标记，并参与发育和分化。KDM5A促进各种癌症的肿瘤发生、转移和耐药性，包括急性髓性白血病、肺癌和乳腺癌。MYC与基因启动子的结合对H3K4me3非常敏感，KDM蛋白的丢失导致正常细胞的分化模式改变和细胞周期停滞，这表明KDM蛋白可能代表与MYC的潜在合作癌基因.为了研究KDM5的功能，已经开发了多种KDM5抑制剂。这些化合物对KDM5蛋白表现出高度选择性，但细胞通透性差且细胞活性适中。尽管存在这些问题，MM.1S多发性骨髓瘤细胞中KDM5蛋白的抑制会导致细胞周期停滞和H3K4me3高甲基化，这表明KDM5蛋白代表了多发性骨髓瘤治疗靶向的易处理候选者。
基于这一证据，我们在此证明KDM5A与MYC合作调节多发性骨髓瘤中MYC靶基因的转录。我们开发了一种新型的前药型KDM5抑制剂JQKD82，它提供活性结合分子KDM5-C49，在体外和体内有效阻断多发性骨髓瘤细胞中的KDM5功能。我们使用这种抑制剂，结合基因敲低研究，证明KDM5A在整个基因组的靶基因位点与MYC结合，并通过与正转录延伸因子b复合物物理相互作用来激活MYC靶基因。KDM5A通过去甲基化H3K4me3促进MYC靶基因的转录暂停释放，导致th的释放e转录因子IID亚基TATA盒结合蛋白相关因子3和RNA聚合酶II亚基B1的羧基末端结构域的磷酸化。这些发现确定了KDM5A通过与MYC合作来促进多发性骨髓瘤生长的新机制，以调节靶基因转录，并为询问KDM5蛋白功能提供了一种新的药理学试剂。
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