长沙白癜风医院 http://m.39.net/pf/a_4693377.html撰稿
程致远
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刘坚宋诗阳
岁月日，Dana-Farber癌症探索所的AnkitKDutta，Jean-BaptisteAlberge等人在NatureReviewsClinicalOncology上发布了题为“Single-cellprofilingoftumourevolutioninmultiplemyeloma—opportunitiesforprecisionmedicine”的议论文章。该文章提到了单细胞测序技能为相识高发性骨髓瘤的繁杂性供应了一个优厚的束缚计划，也阐释了何如经由基因组学揭破高发性骨髓瘤的克隆退化形式。并瞻望了单细胞多组学在他日临床应用的前程。
高发性骨髓瘤(MM)做为一种根基没法治愈的血液病，其特性是骨髓中的恶性浆细胞的反常增殖。只管跟着医学的希望越来越多的有效新疗法的呈现，使很高发性骨髓瘤患者的预后和存活率有所改良，但是大部份的患者都不成避让的复发，并需求进一步诊疗。高发性骨髓瘤的产生、诊疗耐药和复发的机制是繁杂的，并与克隆内异质性关系。这象征着，相识其潜在的疾病生物学是需求的，希奇是其遗传繁杂性和分子运动。在绝大普遍患者中，高发性骨髓瘤都是由无病症形态希望而来的，这些形态被称为单克隆免疫球卵白血症(MGUS)和郁结性高发性骨髓瘤(SMM)。
（图：高发性骨髓瘤的希望）
探索人员觉察，与高发性骨髓瘤关系的大普遍基因改变或许呈此刻疾病的无病症阶段，克隆希望是变化的关键特性。探索说明，MGUS或SMM希望快捷的私人或许埋没着囊括所需渐变格局的亚克隆，是以能够被觉得处于向高发性骨髓瘤变化的门坎上。是以，欺诈确实的基因组学识和临床干涉，克隆退化或许在变化为高发性骨髓瘤以前被阻拦。对MGUS的发育以及启动的浆细胞克隆何如取得致癌变化并成为高发性骨髓瘤的潜力的明白是探索人员不断未能束缚的一个关键题目。鉴于高发性骨髓瘤的大部份遗传繁杂性或许呈此刻无病症阶段，惟有开拓出本原于亚克隆性和克隆性异质性的前兆疾病的初期探测办法，临床大夫本领有效地施行精确干涉，以减速或避让疾病恶化。
（图2：停止性克隆退化，克隆合营为首要特性）
（图3：分支退化，克隆比赛为首要特性）
高通量测序技能（NGS）在高发性骨髓瘤中的应用大大提升了咱们对与疾病希望关系的遗传异质性、关键启动基因和克隆退化的相识。但NGS探索首要凭借全外显子组测序(WES)，这是一种鉴别基因编码区渐变的经济有效的办法；但是，这些地域仅占人类基因组的%。WES不能鉴别非编码DNA地域的反常或组织变异，这是高发性骨髓瘤病发的关键。全基因组测序(WGS)是一种替换的NGS技能，能够供应更周全的数据。在理论欺诈上，经由WGS办法探测高发性骨髓瘤患者的模范揭破了比WES办法更普遍据，赐与了探索人员对于疾病生物学更多的看法。洪量的NGS探索刻画了与高发性骨髓瘤疾病希望关系的基因组格局和渐变的猎取；但是，它们还没有使精确药物诊疗的最好危害分层或特性化取舍成为或许。这些办法供应了基于组织的平衡基因组示意，而且具备有限的解析阈值。批量NGS能够评价带领反常的细胞的比例，但依赖于繁杂的办法，而且时常依赖于对多个模范的解析，以按照这些反常来表征不同的人群。在这方面，单细胞图谱可觉得更深条理的高发性骨髓瘤生物学探索供应更细节和直接的患者泉源模范评价。其余，分层的多组学办法调整了来自多个生物记号物的数据，是以能够改良临床转译的机缘。单细胞测序也能够供应对洪量肿瘤内克隆各类性的高分辩率检讨，揭破难得的渐变或共生或独吞渐变，并梳理出单细胞渐变。
（图4：欺诈的多组学办法）
探索人员经由调整DNA组学与RNA组学数据来相识基因渐变与抒发之间的动态关系，经由调整RNA组学与卵白质组学来相识转录本丰采和所形成的卵白质含量的关系，经由调整RNA组学和表观基因组学来相识染色质组织或甲基化对基因抒发的调整，还调整DNA组学与卵白质组学来相识卵白质基因组的异质性及其渐变与表型的关系。这些探索能够应用在临床鉴别无病症疾病中的低频次肿瘤克隆，鉴别诊疗时存在的耐药克隆，鉴别诊疗后的反响与耐药特性等。值得提防的是，由于高发性骨髓瘤是一种与骨髓和血细胞关系的癌症，探索不会遭到实体肿瘤解析中面对的阻止，这些实体肿瘤解析需求经由已考证的组织分别计划，以便在单细胞检索和测序库筹办以前重新鲜临床模范中分别高度存活的细胞悬液。对于高发性骨髓瘤，骨髓活检标本和外周血形成的“液体”模范能够在实践室欺诈磁激活细胞分选(MACs)或荧光激活细胞分选(FACS)办法有效地处置，用于浆细胞(CD38+CD38+)或免疫细胞(CD38-CD45+)全体的免疫表型取舍。个中轮回肿瘤细胞(CTCs)或无浆细胞DNA(cfDNA)，曾经成为一种很有前程的首要探索目标。CTCs从骨髓渗出到外周血中，进而增进了在没有浆细胞白血病的情状下在周全骨骼中建树高发性骨髓瘤病变的输送和微变化经由。鉴于CTC是完全的细胞，能够拿获它们DNA、RNA和卵白质含量并实行多组学解析，cfDNA囊括肿瘤泉源的DNA，这些DNA是在非肿瘤DNA的靠山卑劣入外周血的，非肿瘤DNA首要来自于凋亡细胞。是以，cfDNA供应相识析渐变和肿瘤基因组的非遗传方面，囊括甲基化形式、片断组学和拓扑学。探索人员的实践效果说明，CTC能够替换骨髓模范用于患者泉源的肿瘤的遗传和转录图谱解析，进而完成基于简明抽血的危害分层和精确医学，而不需求骨髓活检。在精确调理方面，探索人员觉得免疫肿瘤学是诊疗高发性骨髓瘤的基石。个中scRNA-seq和免疫谱谱解析可用于表征免疫细胞全体及其抒发特性，以及淋巴细胞各类性或反常，做为TME形态的有效生物标识物。值得提防的是，一项欺诈scRNA-seq的探索也供应了对于高发性骨髓瘤中非造血基质细胞(希奇是炎性间充质基质细胞)在援手肿瘤细胞生活方面的效用的看法。其它，探索人员说起了全力于高发性骨髓瘤的初期诊断以及诊疗能够有效的升高成本。鉴于初期阶段的肿瘤担负较低，单细胞解析能够供应比NGS办法更高的分辩率以探测启动的肿瘤浆细胞。其余，单细胞测序能够揭破启动病发机制的分子事变的按序以及这些事变是何如赐与危害的，进而使在临床凭证或病症呈现以前就可以够基于分子记号鉴别肿瘤。
年5月28日，KristineMisund等人在Nature上发布了题为“Clonalevolutionaftertreatmentpressureinmultiplemyeloma:heterogenousgenomicaberrationsandtranscriptomicconvergence”的文章。该文章对29名内部高发性骨髓瘤(MM)患者和28名来自MMRFCommpass探索的患者在诊疗先后的成对肿瘤模范的基因组和转录组改变实行了探索。探索觉察在初期和晚期模范中，公有个基因有差别抒发(FDR0.05)。基因集浓缩解析(GSEA)显示E2F、MYC和糖酵解路径在晚期较初期抒发增长，而在肿瘤坏死因子-NFkB和变化成长因子β路径抒发升高。探索说明，在MM的疾病希望经由中，援手增殖和标奇立异增长的路径转录趋同。
简评
单细胞多组学在高发性骨髓瘤上的应用，充足表现了其单细胞高分辩率的上风，鉴于高发性骨髓瘤不同于其余实体肿瘤。单细胞多组学能够以更简明的办法更经济的成本供应更高精度的数据。同时，相较于NGS等测序办法，单细胞多组学占有更高的分辩率鉴别初期难以被识其余单克隆免疫球卵白血症(MGUS)和郁结性高发性骨髓瘤(SMM)的细胞特性。
——ZhiyuanCheng
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