近日，上海惠和生物三特异性抗体CC的IND申请获FDA默示许可，这是国内首个进入临床研发阶段的基于CD28共刺激信号的三特异性抗体药物。
近几年，随着单抗、双抗在肿瘤免疫治疗临床上的陆续获批，抗体治疗研究不断深入；在抗体工程技术的发展下，三特异性抗体（后称“三抗”）及多特异性抗体药物逐渐成为抗体领域的“新宠儿”，有望在增加多个靶标的基础上，增强肿瘤免疫治疗的特异性和有效性。
01
三抗简介
结构
顾名思义，三抗是在双抗的基础上增加了一个特异性抗原结合位点，拥有三种特异性抗原结合位点，可以同时与靶细胞、功能细胞（一般为T细胞或NK细胞）相互作用，进而增强对靶细胞的杀伤。与单抗相比，三抗增加了两个特异性抗原结合位点，有利于将药物重定向至肿瘤局部，增加结合特异性，提升药物靶向肿瘤细胞的准确性，降低脱靶*性。
图片来源：DOI:10./s---4
作用机制
三抗通常使用可变结构域基因进行创建，有三个抗原结合位点。如此多的抗原结合位点使得三特异性抗体有着非常灵活的靶向策略。不同于双抗只能在免疫细胞桥接、免疫细胞激活、双信号通路阻断（这三种主要作用机制中选择其一），三抗具有更广阔的应用空间，可以达到同时桥接并激活免疫细胞，或桥接免疫细胞并阻断双信号通路等作用，其中同时桥接与激活免疫细胞这种机制与人体免疫系统息息相关，对靶细胞有着很强的杀伤作用。
T细胞的活化依赖两个信号，包括第一信号和第二信号。三抗通过一个结合位点与肿瘤靶抗原结合后，另一条结合臂上的第二个结合位点可与T细胞上的TCR特异性结合，从而激活第一信号通路，将T细胞引导至靶细胞附近，达到聚集/定位免疫细胞的作用，而结合臂上的第三个结合位点则可以激活第二信号通路，进一步引起免疫细胞的激活。
02
三抗在研典型公司和疗法进展
目前，全球三特异性抗体药物研发尚处于起步阶段，多项进展最快的三抗药物尚处于2期临床，未有产品获批上市。
在众多研发管线中，赛诺菲（Sanofi）、HarpoonTherapeutics、NumabTherapeutics三家公司位于前列，致力于布局三抗药物研发。
赛诺菲
（1）SAR-/IPH：靶向CD16/NKp46/CD
该疗法是赛诺菲与Innate公司（利用Innate公司NK细胞接合器平台ANKET）合作开发的一款基于NKp46/CD16的NK细胞接合剂(即NKp46+CD16+肿瘤细胞抗原)，肿瘤抗原为CD。由于CD属于在各种血液系统恶性肿瘤中广泛表达，比如急性髓细胞性白血病（AML）、B细胞急性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、霍奇金淋巴瘤和原生质浆样树突状肿瘤（BPDCN）等，故该疗法用于治疗血液瘤疾病，前不久刚进入临床2期阶段。
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