近日爆火的电影《送你一朵小红花》，让无数人泪崩。同六年前催人泪下的电影《滚蛋吧，肿瘤君》一样，这两部电影皆出自于韩延导演之手，是其抗癌电影“生命三部曲”中的一员。
癌症又名为恶性肿瘤，通常由控制细胞分裂增殖的机制失常而引起，是一种较为常见的一种慢性疾病。在全球范围内，癌症不仅折磨着患者的身心健康，也是降低家庭幸福感的主要杀手。
想要打破癌症魔咒，免疫疗法无疑是最具前景的发展方向之一，而近年来一直处于投资风口的CAR-T细胞免疫疗法则更是个中翘楚。CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，经过近十年的发展，四代优化改良，近几年在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，已有三种获批的CART药物面世。
CART细胞疗法主要原理是先从肿瘤病人血液中提取分离T细胞，然后将含有能识别肿瘤细胞且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入T细胞，即把T细胞改造成CAR-T细胞，并完成体外扩增，随后重新输回病人体内，使改造后的CAR-T细胞攻击癌症细胞，进行细胞免疫治疗。
不过，病人在接受CAR-T疗法时，还需要面临一个巨大的临床风险：细胞因子风暴。T细胞在消杀其它细胞时会释放很多具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，从而激活更多的免疫细胞共同对抗病原体，以达快速清除病原体的目的，这些小分子蛋白质统称为细胞因子。而CAR-T细胞在“狙击”癌细胞时效率很高，可能会导致细胞因子的过度释放，引起细胞因子风暴。此时，病患一般临床表现为超高烧不退，严重则会危及性命。
近日，一项新发现为防止CAR-T细胞过度活化方面带来了新的可能性。由哈佛大学和麻省理工学院广泛研究所联合领导的一项研究在ScienceTranslationalMedicine上公开发表[1]。研究人员创建了CART细胞的ON和OFF开关系统，通过施用抗癌药物来那度胺来（lenalidomide），有效地降低了由改造后CAR-T细胞引起的细胞因子风暴的风险，从而提高CAR-T细胞免疫疗法的可控性和安全性。
在此次研究中，研究人员另辟蹊径，利用了一种相对新颖的技术——靶向蛋白质降解，创建了CART细胞的ON和OFF开关系统。诱导蛋白降解是最近兴起的一种新型抗癌机制。理论上，靶向蛋白质降解是利用细胞内的“清洁工”——泛素-蛋白酶体系统，将目标瞄准了泛素-蛋白酶体系统负责清理细胞中无用或者有害蛋白质的功能，通过将小分子药物短暂地与致癌蛋白结合，给致癌蛋白打上“需要清理”的标签，激活泛素-蛋白酶体系统的特异性，从而清理致癌蛋白，恢复细胞内的蛋白质稳态。
泛素-蛋白酶体系统
通过靶向蛋白质降解原理，研究人员经过系统的筛选，选取了合适的小蛋白标签，并通过已经过临床批准的药物来那度胺使这种降解标签粘贴到CAR-T细胞上，被标记的CAR-T细胞会在药物治疗期间被降解，从而阻断对癌细胞的识别。在停止来那度胺给药后，新的嵌合抗原受体CAR蛋白会积聚并恢复细胞的抗肿瘤功能。
来那度胺是由美国Celgene生物制药公司研发，于年获FDA批准上市，临床上多用于多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等，是全球治疗多发性骨髓瘤的TOP1药物，跻身“新三大神奇药物”之一。该药物会与E3泛素连接酶复合物结合，并调节其底物特异性，导致特定蛋白的蛋白酶体降解。
来那度胺结构式
同时，研究人员还对与来那度胺相互作用的蛋白质进行了进一步的工程化改造，将其设计为带有开关的ON-switchCAR。该系统安全性更高，只在来那度胺和靶抗原的双重作用下才能被激活。来那度胺的浓度可以成为控制T细胞激活的潜在开关，在用于治疗多发性骨髓瘤等癌症时，ON-switchCART细胞可使免疫细胞和控制它们的药物协同合作。
论文的第一作者MaxJan博士表示：“在一开始，我们的目标仅仅是降低人类在接受免疫疗法时的风险。如今，我们成功地构建CART细胞的开关系统，希望其存在转化为临床应用的潜力。未来，我们的长期目标是构建更多的‘阻断开关’，以便研发的细胞疗法。”
当然，该研究还处于初级阶段，但这是一个不错的开端，新型CART细胞的ON和OFF开关系统，在保留CART细胞具有长期治疗癌症作用的基础上，允许患者暂时中止CART细胞治疗，阻断短期毒性。这相当于给CART疗法安装了“紧急制动”的安全阀门，为接受CART细胞免疫疗法的病患赋予双重保障。
参考文献：
.BenjaminL,Ebert.MarcelaV,Maus.MaxJan.ReversibleON-andOFF-switchchimericantigenreceptorscontrolledbylenalidomide.[J].ScienceTranslationalMedicine..01.06
