本文作者：傅琤琤，颜灵芝，吴德沛
作者单位：医院、江苏省血液研究所
嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗是有前景的治疗血液系统恶性肿瘤的新型细胞免疫疗法。最近美国和欧洲批准了两种CD19CAR-T细胞产品上市[1-4]。Tisagenlecleucel被批准用于治疗25岁以下多次复发难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）以及成人复发难治性大B细胞淋巴瘤。Axicabtageneciloleucel被批准用于治疗成人复发难治性大B细胞淋巴瘤，但是CAR-T治疗可引发独特的*副作用，这些*副作用可能是致命的。细胞因子释放综合（CRS）和中枢神经系统*性是CAR-T治疗中最常见的两种不良反应。准确评估和及时管理CAR-T治疗相关*性可以减轻与免疫疗法相关的不良后果，最大程度地利用细胞疗法，同时将危及生命的并发症的风险降至最低。现有的临床试验和机构对这些*性的评估和分级差别很大，很难比较不同产品的安全性，并且难以制定管理这些*性的最佳策略。此外，这些评级系统难以跨中心广泛实施应用。
因此，为了协调CRS和神经*性的定义和分级，年6月20日至21日,在美国血液骨髓移植协会（ASBMT）的支持下，来自该领域各学科的专家在弗吉尼亚州阿灵顿召开会议，制定了免疫细胞疗法相关的CRS和神经*性的新定义和分级。目的是为临床试验和批准后的临床工作提供统一的关于免疫细胞疗法相关的CRS和神经*性分级共识。
细胞因子释放综合征的定义
该共识将CRS定义为：任何免疫治疗后导致内源性或输注性T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或参与的超生理反应。症状可能是进行性的，发病时必须包括发热，可能包括低血压，毛细血管渗漏（缺氧）和终末器官功能障碍。
细胞因子释放综合征的诊断必须归因于免疫效应细胞的参与
CRS的常见症状并非CRS独有，必须谨慎排除其他原因引起的发烧，低血压，血流动力学不稳定或呼吸窘迫等。诊断时必须存在与细胞疗法的合理时间关系。尽管免疫细胞治疗相关的CRS可能具有延迟发作，但很少发生在治疗开始14天后。对于出现与治疗窗口外与CRS相似的症状应该仔细评估其他原因。
CRS定义—除外神经*性及HLH/MAS
该共识将免疫效应细胞相关的神经*性从CRS的定义去除。首先与CRS的典型症状不同，免疫效应细胞相关的神经*性通常不会对雅美罗产生反应，并且已观察到静脉注射雅美罗不会在脑脊液中产生显注水平的药物浓度[5]。其次中枢神经系统缺乏已知的CD19表达，而且神经*性多发生在CRS缓解后。但是两者可以相互影响。
该共识将HLH/MAS从CRS的定义去除。CRS和经典获得性HLH/MAS之间存在许多共有的特征，反映了由T细胞介导的炎症引发的网状内皮系统的激活[2，6-7]。大多数中度至重度CRS患者的实验室结果均符合HLH/MAS的经典标准，但也可能没有肝脾肿大、淋巴结肿大或明显的噬血细胞增多症。在绝大多数患者中，不需要直接治疗HLH/MAS。难治性HLH/MAS仅在罕见的免疫效应细胞相关CRS病例中被报道[2,8]。
CRS定义—去除实验室参数
CRS的发生伴随着许多实验室参数的变化，尤其是细胞因子，但是大多数中心不能常规及时的检测这些数据。CRP是广泛可用的生物标志物，然而，CRP并不特异于CRS，存在多种测量尺度，且CRP的变化滞后于临床变化至少12小时。因此，该共识从CRS的定义和分级中排除了实验室参数。
低血压和低氧决定CRS严重程度
CRS的临床表现多种多样，并且经常涉及多器官系统。但是在没有显著的低血压和或缺氧的情况下这些事件并不常见。此外，器官功能障碍通常按照标准指南进行对症治疗得以缓解，并且不影响对CRS的特异性干预措施（如抗细胞因子治疗和皮质类固醇）的决定。因此，低血压和低氧是共识分级量表的主要决定因素。
免疫细胞治疗相关神经*性综合征（ICANS）
该共识将ICANS定义为：一种以任何免疫治疗后，由内源性或输注的T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活或参与，累及中枢神经系统的病理过程为特征的疾病。症状或体征是进行性的，包括失语，意识水平改变，认知能力受损，运动无力，癫痫发作和脑水肿。
ICANS定义--除外乏力，平衡障碍及颅内出血
由于功能失调或长期卧床导致肌肉减少等原因，病人可能会出现乏力和平衡障碍，此症状在移植和强化化疗中很常见，因此被排除在ICANS的定义之外。其次，由于某些患者存在血凝异常，可能会发生伴或不伴有水肿的颅内出血，因此颅内出血也被从ICANS的定义中排除。建议根据CTCAEv5.0报告此类事件[9]。
CAS分级
1级发烧≥38.0°C。
2级发热≥38.0°C，伴低血压（无需使用血管升压药物）和／或缺氧（仅需要低流量鼻导管吸氧（≤6升/分钟））
3级发热≥38.0°C，伴低血压（需要使用一种含有或不含有加压素的血管升压药物）和／或缺氧（需要高流量鼻导管吸氧（≥6升/分钟）），面罩，非循环呼吸器面罩或文丘里面罩。
4级发热≥38.0°C，伴低血压（需要加压素以外的多种血管升压药物）和/或需要正压通气缺氧（例如：CPAP，BiPAP，插管和机械通气）。
5级排除其他原因，由CRS导致的死亡
成人ICANS分级
1级ICE得分7-9分的患者
2级ICE得分3-6分的患者
3级ICE得分0-2分的患者
4级由于昏迷或而无法进行ICE评估导致ICE得分0分的患者。
5级排除其他原因，由ICANS导致的死亡
儿童ICANS分级
10分ICE评估法仅限于≥12岁，且具有足够认知能力的儿童使用。对于12岁的儿童，建议使用Cornell儿科评估。
结论
ASBMT提出了CRS和ICANS的定义和分级的新共识。该共识客观易于执行，并且更准确地将*性的严重程度进行分类。但是随着现有和新型免疫效应细胞疗法的新数据的出现，这种分级系统在未来可能需要进一步修订。
表一免疫细胞相关性脑病（ICE）评分表
免疫细胞相关性脑病（ICE）
定位：年，月，城市，医院：4分
命名：命名3个对象（例如，指向时钟，笔，按钮）：3分
作出指令
例如，给我看两根手指或闭上眼睛，伸出舌头)：1分
写作：能够写一个标准句子（例如，我们的国家鸟是白头鹰）：1分
注意：从倒数：1分
注：10分：没有损害；7-9分：1级ICANS；3-6分：2级ICANS；0-2分：3级ICANS；因患者昏迷或无法进行ICE评估而得0分：4级ICANS。
傅琤琤
苏州大学副教授，硕士生导师
医院血液科主任医师
多发性骨髓瘤亚专科负责人
获得国家自然基金青年基金和江苏省卫生厅科教兴卫医学重点人才
发表文章60多篇，参编专著4部，先后获得省、市科技进步奖，新技术引进奖和其他奖励
中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤分会青年委员，江苏省医学会血液分会骨髓瘤组副组长，江苏省抗癌协会血液肿瘤分会骨髓瘤组副组长
吴德沛教授
主任医师、教授、博士生导师
医院血液科主任
江苏省血液研究所副所长
苏州大学造血干细胞移植研究所所长
第十三届全国*协委员
中华医学会血液学分会候任主任委员
中华医学会内科学分会常务委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会副主任委员
江苏省医学会内科学分会主任委员
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专栏
全身背景抑制弥散加权成像（DWIBS）在淋巴瘤中的应用
参考文献
1.MaudeSL,LaetschTW,BuechnerJ,RivesS,BoyerM,BittencourtH,etal.TisagenlecleucelinChildrenandYoungAdultswithB-CellLymphoblasticLeukemia.TheNewEnglandjournalofmedicine.;(5):-48.
2.NeelapuSS,LockeFL,BartlettNL,LekakisLJ,MiklosDB,JacobsonCA,etal.AxicabtageneCiloleucelCART-CellTherapyinRefractoryLargeB-CellLymphoma.TheNewEnglandjournalofmedicine.;(26):-44.
3.LockeFL,GhobadiA,JacobsonCA,MiklosDB,LekakisLJ,OluwoleOO,etal.Long-termsafetyandactivityofaxicabtageneciloleucelinrefractorylargeB-celllymphoma(ZUMA-1):asingle-arm,multicentre,phase1-2trial.Thelancetoncology..
4.SchusterSJ,BishopMR,TamCS,WallerEK,BorchmannP,McGuirkJP,etal.TisagenlecleucelinAdultRelapsedorRefractoryDiffuseLargeB-CellLymphoma.TheNewEnglandjournalofmedicine..
5.NellanA,McCullyCML,CruzGarciaR,JayaprakashN,WidemannBC,LeeDW,etal.ImprovedCNSexposuretotocilizumabaftercerebrospinalfluid
