北京白癜风治疗用什么药 http://pf.39.net/bdfyy/zjft/160311/4785591.html为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第四十二期微课堂邀请了上海交通大医院糜坚青教授、福建医院许贞书教授、中国医院易树华教授、医院朱华渊教授共同探讨CLL治疗的管理。
BTK抑制剂不良反应管理
许贞书教授
“淋”听许教授说
BTK抑制剂在淋巴瘤中的应用概述
当前，淋巴瘤的治疗策略不断发展，显著延长了患者的生存时间和预期寿命，非霍奇金淋巴瘤诊断后存活＞5年的患者占61%，13%的患者甚至可超过20年。然而，淋巴瘤存活者多伴有一系列治疗相关并发症的发生风险，第二原发恶性肿瘤、心肺疾病可导致死亡；神经-认知功能障碍、内分泌系统疾病、肌萎缩、持续的乏力等可影响患者的生活质量，即便是治疗后数十年。由于BTK抑制剂需要长期用药，更需要注重患者的生活质量。新一代BTK抑制剂泽布替尼相比一代BTK抑制剂进行了结构优化，脱靶效应较少，安全性提高。ASPEN研究显示伊布替尼与泽布替尼AE导致死亡发生率分别为4%和1%，AE导致停药为9%和4%，AE导致减量比例23%和14%，因此泽布替尼相比伊布替尼安全性更优，耐受性也更好。BTKi药物不良反应主要包括房颤/房扑、腹泻、出血、高血压、中性粒细胞减少、感染、第二肿瘤等，泽布替尼AE总体发生率约为3~7%。
BTK抑制剂不良反应及其处理
当BTK抑制剂同时抑制TEC酶时，易出现房颤、出血；当抑制EGFR时易出现皮疹、腹泻、关节炎。因此从机制讲，选择性更高的BTK抑制剂能够减少不良反应的发生。
-房颤：房颤是最常见的心律失常，发生率随年龄增长而升高。无论是否接受BTK抑制剂治疗，CLL患者都伴有更高的房颤风险，CLL诊断时房颤发生率为6.1%，7.3年随访中没有房颤史的CLL患者中有6.1%发生房颤，在例新诊断CLL患者中，整体房颤发生率约为11.9%。相比伊布替尼，泽布替尼中位用药13.4个月，房颤/房扑发生率仅为1.9%，≥3级不良事件发生率为0.6%，且77%发生在治疗的前12个月，大多数房颤患者存在已知危险因素，如高血压、既往心血管疾病等。房颤的管理首先应进行监测，如心电图等；如发生房颤不良反应，首先应控制心率/心律，其次需评估血栓栓塞风险，必要时进行抗凝治疗。房颤风险评估主要运用CHA2DS2-VASC评分，根据血栓栓塞风险选择合适的抗凝治疗。
-出血：由于BTK抑制剂同时抑制血小板的粘附作用，患者出血风险增加。皮肤、黏膜出血是出血性疾病共同的首起表现，如皮肤淤点、紫癜、瘀斑、血肿等；内脏出血如血尿、消化道出血、颅内出血是出血性疾病的严重表现。泽布替尼相比伊布替尼出血风险降低，大出血发生率由4%降至2.5%，≥3级大出血发生率由3%降至2.1%。我们应加强对出血的监测。如发生出血，首先应止血，其次调整抗栓药物，应用NSAIDS药物的患者应谨慎，中低危心血管风险的患者必要时可停用阿司匹林，高危患者需权衡利弊；对于需预防深静脉血栓的患者，应考虑抗凝药与BTK抑制剂的相互作用。发生任何≥3级出血或任何级别颅内出血时应永久停药，手术患者应根据手术类型和出血风险进行风获益评估，考虑是否应在术前或术后暂停百悦泽3-7天。
-感染：由于血液系统肿瘤独有的特征，如原发肿瘤或化疗导致的免疫系统异常，放化疗导致黏膜炎及皮肤完整性破坏，需频繁接触医疗环境、手术干预相对复杂、存在留置导尿管的情况，肿瘤患者的感染风险升高，导致伤残和死亡率增加。泽布替尼与伊布替尼≥3级感染发生率均在20%左右，泽布替尼相比伊布替尼略有下降。感染的管理应以预防为主，增强患者免疫力，使用前检测乙肝病*，必要时消化科就诊。推荐患者用药前接受相关疫苗的注射，如单纯疱疹病*、耶氏肺孢子虫肺炎和其他感染等。若治疗期间出现发热或其他感染迹象，应彻底检查以确定病因和病原微生物；若已发生感染应按照相应指南进行抗感染治疗，同时权衡利弊，根据非血液学不良反应的剂量调整基本原则调整泽布替尼用量。需注意抗微生物制剂中CYP3A4的抑制剂或诱导剂，若与CYP3A4抑制剂联用会导致药物相关*性增加；与CYP3A4诱导剂联合应用可能降低药物疗效。
-高血压：高血压在患者群体中较为常见，因为高血压本身为老年病，在服药过程中可能增加高血压的发生率。泽布替尼≥3级高血压不良事件发生率约为3%，伊布替尼为4%。由于患者本身年龄较大，应加强高血压的监测。同时出现高血压时应首先明确是否为治疗相关的高血压，若明确为治疗相关，建议维持BTK抑制剂剂量并积极治疗高血压，以减少远期并发症的发生。如需与抗高血压药物联用，推荐不抑制CYP3A4的药物。
-腹泻：腹泻指排便次数增多，粪质稀薄，或带有黏液、脓血或未消化的食物。解液状便每日3次以上或每日粪便总量＞g，其中粪便含水量大于80%，则可认为是腹泻。化疗患者腹泻率高达80%，至少30%的患者腹泻≥3级。泽布替尼相比伊布替尼腹泻发生率降低近一半，所有级别腹泻发生率为18.2%，≥3级腹泻发生率1.0%。腹泻的管理首先应加强预防，晚上服药可能有助于预防对胃肠道的副作用。腹泻时应鼓励患者保持多饮水状态，轻微、自限性的腹泻对症处理即可，持续腹泻的患者可能需停药，待腹泻症状控制后可恢复治疗。
小结
随着淋巴瘤患者生存时间延长，治疗相关并发症问题凸显。BTK抑制剂需长期用药，更应注意患者的生活质量，并
