细述抗骨髓瘤家族成员新药系列2硼替佐米 [复制链接]

前两次我和大家一起分享了沙利度胺、蛋白酶体系统与诺奖的精彩故事。肿瘤生长需要新生血管，沙利度胺来阻止；人体中绝大多数有害蛋白质都是通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）分解的，否则就引起肿瘤等疾病。年阿夫拉姆·赫什科等三位教授因发现摧毁人体有害蛋白的UPS系统这一开创性工作获得诺贝尔化学奖。

硼替佐米是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂，在人体它能抑制26S蛋白酶体活性，阻止定向蛋白降解而治疗骨髓瘤。

十余年前，在硼替佐米的早期临床试验中，研究人员惊喜地发现,多发性骨髓瘤患者接受极低剂量的硼替佐米治疗后，肿瘤完全缓解！

研究证实，当细胞周期依赖性蛋白激酶功能被抑制时，细胞不能从G1期进入有丝分裂的S期，细胞无法分裂增殖而死亡。由于骨髓瘤细胞对蛋白酶体抑制的敏感性比非恶性细胞高l00～倍，对肿瘤细胞有丝分裂S期的抑制明显强于正常细胞，因此硼替佐米对骨髓瘤细胞具有选择性杀灭作用。

王##，男，50多岁，几年前因为肾衰竭慕名来到我院，血肌酐ummol/以上，合并贫血，在我院被确诊为多发性骨髓瘤（轻链型）合并肾功能不全，用硼替佐米治疗过程中又继发肺部感染，诱发了心功能不全。病情危重，家属一度失去治疗信心，准备放弃治疗回当地。

该患者的主管大夫知道，M蛋白中的轻链是引起肾衰竭的主要病因，患者虽然第一疗程未结束，仅仅用了3次硼替佐米治疗，但尿轻链已经从24小时g以上下降了80%，大夫鼓励家属继续治疗，争取度过难关。患者随之转入了ICU，肾衰和心衰稳定后，在ICU完成了最后一次硼替佐米治疗，心衰、肾衰未加重，转回了血液科病房。随后的硼替佐米基础方案治疗使该患者身体逐渐康复，病情稳定了3年多。

年初的新冠疫情使得该患者维持治疗和门诊复查耽误了几月，他的血肌酐再次升至ummol/以上，合并左下肢疼痛、跛行，大夫在疫情下克服困难收住了他。对他进行了1疗程硼替佐米基础方案治疗，奇迹再次发生，血肌酐接近正常，左下肢疼痛、跛行好转，目前正进行第2疗程治疗。

当下，我刚刚完成下午的下班前例行查房，望着他仍有点跛行的背影，觉得第二次复发治疗与初诊时的病情何曾相似？只是此时，他未再走弯路，发现病情加重，直接医院。硼替佐米基础方案治疗再次为他创造了奇迹。

50%骨髓瘤患者合并肾损害，其早期诊断并及时给予硼替佐米基础方案治疗对患者肾功能恢复和预后至关重要。.我院既往对新诊断的MM合并肾功能不全的患者进行临床分析，总体治疗反应率在硼替佐米组高于非硼替佐米组（77.8.7%vs44.7%）；同时，诊断时的血肌酐（Scr）水平影响肾功能逆转率，在Scr和Scr≥（μmol/L）两组的肾功能逆转率分别为56.1％和33.3％。肾功能改善在治疗最初的3月最明显，免疫球蛋白轻链快速下降血液学缓解是肾功能恢复的基础。骨髓瘤肾损害的早期发现和治疗有利于肾功能的恢复，大于45天者肾功能逆转率低。

由于硼替佐米对骨髓瘤肾损害的显著疗效，年FDA批准概要作为骨髓瘤合并肾功能不全（包括透析）患者的首选治疗，可逆转40-50%MM患者的肾功能不全。

硼替佐米基础方案目前也常用于其他浆细胞病合并肾损害的一线治疗中，如轻链淀粉样变性、MGRS（肾意义单克隆免疫球蛋白血症）治疗中。