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本次讲座将重点讨论克隆选择与MRD，邱录贵教授首先进行了开场致辞，随后杜辰星博士解读MM的克隆异质性与克隆演变，NinaShah教授分享多发性骨髓瘤中MRD检测及其临床意义。
MM的克隆异质性与克隆演变
——杜辰星博士
MM是不可治愈的浆细胞肿瘤，表现为高钙血症、肾功能损害、贫血和骨质破坏。通常认为MM起源于骨髓中的长寿命浆细胞，伴随多种细胞及分子遗传学异常。自年，随着新药的出现如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体以及CAR-T治疗等，MM患者生存得到显著改善。MM不可治愈的根源在于两点：（1）内部原因涉及肿瘤细胞的基因组不稳定性、克隆异质性和克隆演变；（2）外部原因主要是骨髓微环境对肿瘤细胞的保护作用，促进免疫逃逸及细胞黏附介导的耐药，从而保护残留肿瘤细胞。
克隆演变是MM疾病进展的主要原因，年Nowell提出“肿瘤自然选择论”，自此后续学者通过核型分析、测序等多种手段揭示了MM的克隆演变模式。在MM发生发展过程中，随机突变不断积累、产生不同亚克隆，在生存资源竞争、免疫、微环境和药物等的选择压力下，亚克隆相互竞争以维持动态平衡。克隆演变的发生机制有两种模式：（1）基因组不稳定性导致MM发生自然进化（spontaneousevolution）；（2）治疗选择压力相关的进化（therapy-inducedevolution），一是细胞*药物诱发DNA损伤和突变，二是药物选择性地杀伤敏感克隆，从而筛选出耐药克隆。
克隆异质性是MM的常见现象
MM的克隆异质性非常普遍，主要包含以下4个方面：（1）不同患者之间、（2）同一患者不同时期、（3）同一患者不同部位、（4）同一患者同一时期。即具有时间和空间上的双重异质性。对比其他肿瘤，上皮来源的恶性肿瘤异质性最高，一般血液系统肿瘤（如急性髓系白血病、毛细胞白血病等）异质性最低，MM介于两者之间。
克隆演变是疾病进展和复发的根本原因。肿瘤微环境在克隆演变过程中发挥重要作用。研究显示肿瘤微环境中免疫反应、细胞外基质、血管形成及低氧、能量代谢异常与MM发病、侵袭和转移相关。治疗相关的克隆演变在过去20年，大量研究显示MM缓解深度与生存改善之间存在相关性，缓解越深，生存时间越长。在我们中心，对既往数据的分析发现流式MRD阴性患者的生存更优。根据遗传瓶颈理论，完全缓解以及更深层的缓解容易在复发时出现新的克隆结构。而稳定演变是达到非完全缓解(non-CR)，尤其是部分缓解(PR)患者的特征，这些患者在复发时观察到与初诊时相同的克隆结构。基于上述理论，本中心该项研究（GangAnetal.Leukemia.Feb;34(2):-）是为了解决2个关键科学问题：（1）流式MRD阴性患者在对肿瘤细胞进行大量富集后，是否还能检测到FISH异常，是否对患者生存产生影响；（2）残留肿瘤细胞的FISH异常是否与初诊时一致，是否发生了治疗相关的克隆演变。本研究共纳入例NDMM患者，例患者初诊时存在至少一个细胞遗传学异常，在经过4-6个疗程诱导治疗后根据缓解状态进行分组，达到PR及以上的患者接受iFISH检测（n=）（图1）。
图1.研究设计
研究发现：42%达到CR的患者以及44%达到流式MRD阴性的患者依然能检测到FISH细胞遗传学异常（CA）。del(13q)患者比例随着缓解程度的加深明显下降：诊断时为60%，PR患者中为43%，VGPR患者为38%，CR患者为19%。然而，与初诊时相比，残留肿瘤细胞中高危CA的阳性率仍然很高，尤其是在获得PR或VGPR的患者中。
图2.残留肿瘤细胞仍然可能携带大量遗传学异常
生存分析显示：63例流式MRD阴性患者中有28例在残留肿瘤细胞中检测到至少1个CA，这些患者的TTP和OS略低于诱导治疗后检测不到CA的患者（m-TTP3.7vs.6.3年，P=0.；m-OS9.1年vs.未达到，P=0.）。对于流式MRD阳性的患者，94例患者(72%)在残留肿瘤细胞中检测到CA，这些检测出CA患者的长期生存明显低于未检出者（m-TTP1.9vs.4.5年，P0.；m-OS4.0年vs未达到，P0.)（图2）。治疗后FISH检测阴性与患者TTP和OS延长有关。在不同治疗反应亚组，以及在流式MRD阴性亚组中均是如此。之后，我们将治疗后的CA变化分为以下5种模式：模式A：出现新克隆或原先的小克隆变为优势克隆模式B：异常克隆的比例下降，但是下降的程度不一致模式C：异常克隆的组成与初诊时类似模式D：异常克隆的比例下降，下降程度一致模式E：治疗后检测不到异常克隆其中模式A和B出现了治疗相关的克隆演变，模式C、D和E在治疗选择作用下保持克隆稳定。结果发现：取得深度缓解的患者不容易发生治疗相关克隆演变：提示早期有效的治疗，除了使患者获得深度缓解之外，还可以降低治疗相关克隆演变的风险；具有一种以上遗传学异常和具有高危遗传学异常的患者容易发生治疗相关克隆演变：提示高危遗传学异常之所以治疗效果较差，除了与耐药相关之外，可能与高危患者具有更复杂的克隆异质性和基因组不稳定性有关；一线ASCT治疗可以部分改善克隆演变患者的生存，但是无法完全逆转不良的生存影响；此外，对于流式MRD阴性的患者，克隆演变仍能区分出一群预后更差的患者亚组。该研究提示我们：MM是一个动态靶标，克隆异质性是MM的显著特征。在达PR以上疗效的患者中进行FISH检测，不仅是对流式MRD检测手段的补充，也有助于深化我们对克隆演变的理解。治疗相关的克隆演变见于1/3的MM患者，对这部分患者，未来将考虑转变治疗策略。
多发性骨髓瘤中MRD检测及其临床意义
——NinaShah教授
MRD为何可以成为一个标志物？血清中的M蛋白水平可以确定PR或CR，但为了明确疾病负荷，我们必须进行骨髓穿刺，但我们通常谈到的sCR是免疫固定电泳、NGS等手段确定的缓解水平。谈到MRD，我的理解不是minimalresidualdisease，而是minimaldetectabledisease，因为骨髓瘤是不可治愈的疾病，在治疗后总是会出现一个缓解平台。
IMWG标准定义的MRD阴性包括持续MRD阴性、流式MRD阴性、测序MRD阴性以及影像+MRD阴性，其中持续MRD阴性指的是一年间隔中由NGF、NGS或影像学确定的骨髓MRD阴性。影像MRD阴性指的由NGF或NGS定义的MRD阴性加上在基线或之前的FDGPET/CT中发现的每个示踪剂摄取增加的区域消失，或降低至更少的纵隔血池标准化摄取值或降低至低于周围正常组织的摄取值。
IFM研究纳入66岁的例NDMM患者，接受3个疗程RVD治疗后随机分组接受ASCT+2个疗程RVD巩固治疗或5个疗程RVD治疗，序贯12个月的来那度胺维持治疗，以明确一线ASCT是否获益。在本研究的两个节点进行MRD检测，即维持治疗开始前或结束。研究显示一线ASCT显著改善PFS，移植患者中达到MRD阴性患者生存显著优于阳性患者；不管是否存在高危细胞遗传学异常，达到MRD阴性患者生存显著更优。不管如何进行亚组分析，如维持治疗前、治疗组别、风险、ISS分期、12个月维持治疗等，达到MRD阴性患者均有生存获益。最新报道的数据显示，中位89.8个月随访后依然观察到MRD阴性患者生存更优，且移植患者的PFS优于RVD单独治疗，移植组~30%达到MRD阴性（vs20.4%，p0.01）接受移植的患者更容易实现MRD阴性。一项发表在JAMAoncology的meta分析显示MRD阴性与PFS和OS延长显著相关，提示MRD阴性在未来可作为OS的替代终点。在近年来的细胞治疗研究中，即使既往接受重度治疗，达到MRD阴性的患者中位PFS可达17.7个月。因此，对于不管化疗还是免疫治疗，MRD阴性都有同样重要的临床意义。
MRD阴性对我们的启示：（1）在未来所有临床研究中纳入MRD评估；（2）考虑敏感性，敏感性越高(10-6)可预测更好的预后；（3）MRD有望成为未来临床研究的主要终点；（4）MRD将是定义治愈的核心；（5）MRD对于患者分层至关重要。
回顾多发性骨髓瘤的治疗目标，实现更高缓解率和更快起效是临床一直追求的目标，尽量实现更深缓解，即达到MRD阴性或MRD阴性CR，希望MRD阴性转化为对患者的实际意义。来那度胺维持治疗可能会引起第二原发肿瘤，同时带来较重的经济负担，对此MRD阴性是否有助于解决以下问题：（1）定义处于深度缓解的患者；（2）预测临床进展？
UCSF开展的一项临床研究结果显示，达到MRD阴性（10-6）的NDMM患者EFS显著更优，且敏感性越高的MRD阴性患者相比敏感性低的MRD阴性患者EFS更优。连续MRD监测确定了3类NDMM患者：（A）具有≥3次MRD（10-6）阴性样本的患者，（B）具有可检测但持续下降的克隆数的患者，以及（C）具有稳定或增加的克隆数（≥1log）的患者。A组和B组的PFS优于C组（中位PFS分别为NR，NR，55；P0.）。
MRD阴性可用来决定何时停止维持治疗，并可预测复发。一个病例分析显示，虽然患者一直维持sCR，但是克隆增加，在启动Dara-Rd治疗后克隆明显下降。ASCO报道mass-fix（质谱法）可以用于MRD检测，相比免疫固定电泳敏感性和特异性更高，可以将M蛋白与治疗性单克隆抗体区分开，且可以用于定量或系列性检测。BMTCTN研究（图3）纳入例受试者，在接受ASCT后分为3组：（1）来那度胺维持治疗；（2）4个疗程VRD巩固序贯来胺度胺维持治疗；（3）ASCT序贯来胺度胺维持治疗，该研究的目的是为了验证mass-fix是否比其他检测手段更优。
图3.SCHEMA研究设计
结果显示诱导治疗后，MRD是预测PFS的唯一的应答检测；Mass-Fix是预测OS的唯一的应答检测。1年检测结果显示，Mass-Fix和MRD均可预测PFS和OS（图4）。IKEMA研究同样佐证了mass-fix在MRD阴性检测中的价值，由于对M蛋白的干扰，MRD-CR被低估了3.9%，CR被低估了6.1%，而质谱法检测后分别矫正到24%和45.8%。
图4.诱导治疗后及1年时mass-fix与SIFE检测结果
MRD不应仅仅是一个疾病生物学的反映，而应运用到临床来指导治疗决策，如判断停药时机、预测疾病进展或复发等。达到MRD阴性并不意味着治愈，因为浆细胞总会找到一种办法卷土重来，若可通过MRD阴性预测早期复发而进行干预，更有利于疾病的临床管理，给患者带来更多获益。讨论
1.有证据表明，缓解深度是影响复发时演变模式的关键特征，是否会影响维持治疗决策？
专家意见：会的。正在开展的研究探索了在达到MRD阴性后是否可以停止治疗，其中一项研究为MASTER研究，探索Dara-KRd后序贯ASCT治疗，患者达到MRD阴性后停止治疗；SWOG研究探索RvsDR维持治疗，达到MRD阴性的患者停止治疗。从患者角度来看，他们也不愿意一直处于维持治疗中。此外，临床中发现，一些患者虽然没有达到MRD阴性，但是DOR较长；而达到最佳缓解的患者中，部分人群很快失去缓解状态，这部分人群生存往往更差，这与克隆演变相关。因此，对于不同人群，MRD阴性临床指导意义不同。
2.MRD阴性对疾病管理很重要，这需要定期MRD评估和侵入性骨髓活检。您的经验是？
专家意见：MRD检测频次会影响决定治疗决策，每隔6个月检测一次，至少检测3次，正如UCSF的研究数据显示，该类MRD阴性的患者生存结局更优。BM活检需要与患者提前告知并达成一致意见，尤其是不在维持治疗中的患者，需要告知定期MRD检测的时间点；ctDNA未来可能会取代BM活检，但仍需更多研究支持。对于mass-fix在MRD检测的应用非常看好，但目前不明确其与NGS的比较，缺乏数据支持。
3.对于多发性骨髓瘤患者，高危或标危患者的MRD阴性意义有何不同？
专家意见：对于高危患者，MRD阴性依然无法停止治疗，这部分患者需要多药维持治疗，免疫调节剂联合蛋白酶体抑制剂。对于高危患者，达到MRD阴性是困难的，治疗强度通常要更强。
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