高危（HR）多发性骨髓瘤仍是目前治疗难点之一，其总生存（OS）不足3年，在兼顾患者治疗耐受性的同时，应达到并维持深度缓解，进而追求长期生存是治疗目标。今年6月9-17日召开的EHA会议中公布了多项针对高危MM的研究结果，基于新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米的联合治疗无论在NDMM还是RRMM中均显示出对于高危群体的获益。对此CCMTV临床频道·血液科邀请了浙江大医院蔡真教授针对本次EHA公布的研究成果谈谈看法。
新诊断多发性骨髓瘤
对于NDMM，不管是否能接受移植，RVd三药联合均是NCCN指南一类推荐的方案，SWOGS研究1随访7年结果显示，44例细胞遗传学高危（CAHRMM）患者中，RVd组中位PFS优于Rd组（38mvs16m）；美国一项纳入例接受RVd诱导治疗的大样本真实世界研究中2，CAHRMM患者中位PFS高达40.25个月。IMWG共识中亦推荐PI+Rd三药治疗HRNDMM。今年EHA会议中更新了新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米联合Rd三药在高危NDMM治疗中的数据。
摘要号S：在MM细胞遗传学双打击患者中，KRd诱导-ASCT-KR维持方案一年MRD阴性率高达47%
在既往报道的FORTE研究中，KRd-ASCT较KRd12和KCd-ASCT诱导巩固可显著延长MM患者PFS（HR0.64，HR0.53），并且KR较R维持可显著延长MM患者PFS（HR0.63）。此次更新的结果旨在探索细胞遗传学亚组的疗效。
FISH细胞遗传学高危因素包括：del17p,t(4;14),t(14;16),del1pand1q+(3拷贝数)或1q扩增(≥4拷贝数)。标危（SR）不包含任何高危因素；高危（HiR）≥1个高危因素；双打击（DH）≥2个高危因素。
诱导巩固阶段，KRd-ASCT较KRD12在del17p（HR0.61,p=0.3），t(4;14)（HR0.59,p=0.2），1q+（HR0.45,p=0.02）患者群中观察到PFS获益，与整体患者疗效一致。在del1p患者群中，KRd-ASCT（HR0.24,p=0.06）和KRd12（HR0.33,p=0.09）PFS均优于KCd-ASCT。
维持阶段，KR较R在del17p(HR0.59,p=0.37),t(4;14)(HR0.59,p=0.3),1q+(HR0.54,p=0.07)和del1p(HR0.23,p=0.08)患者群中观察到PFS获益。
研究结果显示，细胞遗传学高危和双打击这部分特别难治的患者群中，KRd-ASCT组一年MRD阴性率（KRd-ASCT:HiR50%,DH47%），4年PFS率（KRd-ASCT:HiR62%,DH55%）均显示卓越的疗效；而KCd-ASCT对这部分患者群体疗效有限。
对于高危患者，PIs+IMiDs基础上联合单抗是否能进一步获益呢？在可移植患者中对比Dara-VRd和VRd的GRIFFIN研究3显示，对于CAHRMM患者，D-RVd组并未进一步改善sCR（标危OR=2.03；高危OR=0.52）和MRD阴性率（标危OR=5.37;高危OR=1.67）；首个针对高危NDMM的随机II期研究SWOG-显示4，在RVd基础上联合Elotuzumab并未进一步改善高危NDMM的缓解率和生存，随访53个月，Rvd-Elo组和Rvd组中位PFS分别为31m和34m。今年EHA会议中更新了Isatuximab联合KRd四联治疗高危NDMM的GMMG-CONCEPT中期生存分析结果
：Isa-KRd治疗高危患者1年PFS率达79.6%，2年PFS率达75.5%
高危定义为包含del17p或t(4;14)或t(14;16)或3拷贝数1q21伴ISSIIorIII。共例HRNDMM纳入研究，此次中期分析包含50例患者。先前报道Isa-KRd治疗诱导阶段ORR高达%。
结果显示，33例患者中22例显示MRD阴性。中位随访24.9个月，50例患者1年和2年PFS率分别为79.6%和75.5%
研究结果显示KRd基础上联合Isatuximab在高危NDMM患者中展现良好的疗效，提高MRD阴性率和延长患者PFS。
尽管RVd联合单抗的四药联合方案对于高危NDMM患者的获益仍需进一步证实，但KRd基础上联合单抗对于高危患者的获益值得期待。
复发难治多发性骨髓瘤
随机III期ASPIRE研究（KRdvsRd）5显示，对于RRMM，无论是PFS（26.1mvs16.6m,P0.01）还是OS(48.3mvs40.4m，P=0.)，KRd均优于Rd组。在亚组分析6中（例CAHRMM），KRd组中位PFS达23.1个月，相比Rd组提高9个月(13.9mHR=0.70)；今年EHA会议报道了Kd联合Isatuximab对比Kd治疗RRMM的IKEMA研究中高危亚组的数据
：Isa-Kd较Kd延长高危MM患者PFS，并且对1q+或合并其他高危细胞遗传学因素有疗效
既往IKEMA中期分析显示在RRMM中，Isa-Kd较Kd显著延长PFS（HR0.，P=0.），以及显著提高MRD阴性率（29.6%vs13.0%）。该研究入组患者细胞遗传学高危因素包括：t(4;14),del(17p),t(14;16)]和/或+(1q21)（≥3拷贝数），Isa-Kd组和Kd组分别纳入例和例患者。
高危亚组分析结果显示，Isa-KdvsKd在t(4;14)（HR0.;95%CI,0.–1.）患者群中，较del(17p)患者群中（HR0.;95%CI,0.–2.）疗效改善更显著。无论在单独+(1q21)还是+(1q21)合并其他高危因素患者群中，Isa-Kd均显示出PFS更优，缓解率更高。尽管Isa-Kd组≥3级TEAE发生率较高，但两组的严重和致死TEAE发生率在高危患者群中相似。
研究结果显示，Isa-Kd较Kd在高危细胞遗传学，单独+(1q21)或合并其他高危细胞遗传学因素这三类患者群中，均显示出更好的疗效，延长患者PFS，并且安全性在可管理的范围内。
既往报道的Kd联合Daratumumab（KdD）对比Kd治疗RRMM的3期CANDOR研究7亦显示，中位随访28个月后，Dara-Kd相比Kd显著延长PFS（28.6mvs15.2m，HR=0.59），高危患者也能观察到PFS的获益（高危患者HR=0.49，标危患者HR=0.54）。
对于RRMM，Kd-based联合方案对于高危患者有潜在获益。
参考文献：
1、Durieetal.BloodCancerJournal()10:53
2、JClinOncol.Jun10;38(17):-
3、Blood.Aug20;(8):-.
4、LancetHaematolJan;8(1):e45-e54.
5、NEnglJMed.;(2):-.
6、Blood.;(9):-
7、Lancet.Jul18;():-
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