癌症是威胁人类健康最严重的疾病之一，而癌症转移扩散则是导致癌症病人死亡和预后复发的最主要原因。
一种“新型”的抗癌方式——肿瘤免疫疗法被视为是当下有前景的癌症治疗手段。此种方式是通过阻断免疫系统的抑制信号通路来重新激活人体的免疫系统，让免疫保护机制去消灭癌细胞。
近年来，以自然杀伤细胞（naturalkillercell,NK细胞）为基础的免疫细胞治疗已成为实体肿瘤和恶性血液病的一种有前途的治疗方法。
自然杀伤细胞(NK细胞)的泛特异性天然免疫识别和快速杀伤机制，使其成为抗肿瘤治疗中除T细胞外的另一把利剑。NK细胞过继转输免疫疗法在血液恶性肿瘤临床研究治疗中取得可喜的疗效；CAR-NK显示出与CAR-T同样的抗卵巢癌效果，但*副作用较低。特别是近来TIGIT和NKG2A免疫检验点抑制剂的研究显示，NK细胞对T细胞发挥抗肿瘤活性起到不可或缺的调节和协同作用。研究进展提示，NK细胞与T细胞各具优势，达到互补的抗肿瘤效果，基于NK细胞的免疫疗法可能成为新一代免疫治疗的突破点。
如果说T细胞是免疫系统中的“特种兵”的话，那么NK细胞就是“装甲兵”。
作为人体天然免疫效应细胞，NK细胞具有直接杀伤功能，能对身体内遇到的各种病原体迅速作出反应，是抵御危险感染或异常细胞的第一道防线，也被认为是身体对抗癌症的正常储备*。
NK细胞是天生的淋巴细胞，因其不需预先致敏就可以杀死病*感染的细胞或者肿瘤细胞而得名，有抗肿瘤、抗病*感染和免疫调节等作用。它的抗癌广谱性受到了一众科学家的追捧，而NK细胞也同样不负众望，显示出良好的肿瘤杀伤效果，基于NK细胞的多种抗癌策略也得到了进一步开发。
与T细胞相比，NK细胞在肿瘤免疫治疗上具有独特的优势：
1、与T细胞相比，NK细胞相对不容易攻击健康组织；
2、NK细胞亚群少，体内存活时间短，不可预期风险低；
3、可用自体或异体NK细胞进行回输，扩宽了免疫细胞治疗的来源，为肿瘤联合治疗提供可行性；
NK细胞免疫治疗策略
①NK细胞过继回输：将外周血来源、脐血干细胞来源以及多能诱导分化来源的NK细胞回输到患者体内，增加患者体内NK细胞数量和活性；
②免疫检验点抑制剂：阻断NK细胞免疫检验点，逆转细胞免疫抑制状态；
③基因修饰NK细胞：将CAR装载于NK细胞上，增强NK细胞的肿瘤靶向性；
④多功能连接器：双特异性或三特异性抗体增强NK细胞靶向性、增强NK细胞活性。
NK细胞免疫疗法的应用
一、血液肿瘤
异体来源NK细胞成为造血系统恶性肿瘤治疗的首选。据临床研究结果统计，接受干细胞移植联合NK细胞使用的白血病患者，2年总生存率约36%，而单纯干细胞移植患者2年总生存率约15%。
NK细胞可延长白血病患者无病生存期至平均1.5年。对于无法接收干细胞移植的复发难治型白血病，使用NK细胞可获得高达约40%的完全缓解。
靶向多发性骨髓瘤的临床研究显示，NK细胞联合干细胞移植，高达83%的患者达到部分缓解，而NK细胞单独使用，约25%的患者达到部分缓解，17%患者无疾病进展。在淋巴瘤的NK细胞治疗中，约17%患者达到完全缓解，42%的患者可维持疾病稳定。总之，NK细胞的泛特异性杀伤作用使其抗肿瘤谱不受限制，低副作用更安全，在血液肿瘤治疗中展现出巨大的应用潜力。
二、实体肿瘤
NK细胞过继转输单独治疗实体瘤效果不理想，联合治疗是潜在突破点。实体瘤免疫治疗效率较低的主要原因与肿瘤微环境的免疫抑制作用有关。
目前，靶向肿瘤免疫微环境、靶向肿瘤细胞同时联合NK细胞治疗的研究显示出肿瘤治疗潜力。NK细胞联合IgG1抗体治疗胃癌与结肠癌中约50%的患者部分缓解，17%的患者病情稳定；NK细胞联合单克隆抗体和化学药物治疗复发难治型神经母细胞瘤，患者一年生存率可达77%。
NK细胞具有免疫调节功能，细胞因子干扰素γ可促进调节性T细胞凋亡，降低免疫抑制微环境，招募树突状细胞，增强肿瘤局部免疫细胞浸润。针对实体瘤，NK细胞联合疗法应用可能会显著增强疗效。
NK细胞免疫疗法展望
一、精准医学
NK细胞表面固有表达多种活化性和抑制性受体，起到监视恶性病变细胞的作用。依赖细胞固有表达受体的识别方式，使得NK细胞无需致敏，即可泛特异性识别恶性病变细胞，起到快速杀伤病变细胞的功能，具有广谱抗肿瘤作用。
但临床试验结果显示，NK细胞治疗对不同肿瘤的疗效存在差异。NK细胞的活化机制和杀伤机制在一定程度上解释了NK细胞干预不同的肿瘤效果各异的原因。NK细胞功能激活由接收的活化性信号和抑制性信号的整合决定。靶细胞表达NK细胞活化性受体和抑制性受体的配体数量和丰度影响NK细胞的激活。
通过CAＲ装载提高NK细胞治疗靶向及有效率，是精准治疗的有效策略。临床上研究结果显示，由于NK细胞亚群少、体内存活时间短，CAＲ-NK的预期风险上优于CAＲ-T细胞治疗。设计适合NK细胞的CAＲ胞内激活信号结构域、提高NK细胞激活率和寻找NK细胞治疗敏感的适应症是提高CAＲ-NK治疗有效率的可行方法。
二、联合治疗
研究表明，NK细胞治疗联合传统肿瘤治疗手段能够有效提高肿瘤治疗效果。然而，放疗和化疗剂量、频率对肿瘤细胞表面分子的调节具有差异性，临床方案有待深入研究和优化。NK细胞不仅直接杀伤恶性病变细胞，还能参与调节免疫细胞应答，在多种肿瘤免疫治疗策略中发挥了作用。综上所述，NK细胞不仅具备直接杀伤肿瘤的能力，且可通过重塑肿瘤微环境，维持和发挥其抗肿瘤能力。因此，免疫检验点抑制剂、T细胞治疗、NK细胞治疗等新兴免疫治疗手段联合也具有增强抗肿瘤疗效的潜力。此外，基于NK细胞泛特异性识别与T细胞特异性识别肿瘤细胞的互补性，多种免疫细胞联合治疗也是提高抗肿瘤效率策略。
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