嗅沟脑膜瘤 http://www.lsjvo.com/循环肿瘤细胞多发性骨髓瘤
《JOURNALOFCLINICALONCOLOGY》（JCO）近期发表了3篇关于多发性骨髓瘤中循环肿瘤细胞价值的文章，进一步将多发性骨髓瘤的风险分层推向了直接检测肿瘤负荷，针对于此，RajshekharChakraborty和SuzanneLentzsch教授近日于JCO发表一篇社论“CirculatingTumorCellBurdenasaComponentofStaginginMultipleMyeloma:ReadyforPrimeTime?”现整理翻译，也许可以带来一些新的提示。
本文要点在这篇社论点评的三篇文章中，Garce等、Bertamini等和hofopbrusteinink等已经证实，使用高敏流式细胞术可以在大多数新诊断的骨髓瘤患者中识别出循环肿瘤细胞(CTC)。这些研究为CTC临界值提供了一个基准，以改善目前骨髓瘤的分期系统，并设计高危患者富集的临床研究。高CTC负荷与较差的PFS和OS相关，独立于目前可用的风险分层工具。
直接测量肿瘤负荷一直以来都没有纳入新诊断多发性骨髓瘤的分期或风险分层，目前使用的R-ISS分期包括β-2微球蛋白（可间接测量肿瘤负荷和肾功能）、血清白蛋白（可因白细胞介素-6等细胞因子的炎症而降低）以及FISH遗传学和乳酸脱氢酶水平（评估肿瘤生物学）等。尽管多发性骨髓瘤通常认为是髓内肿瘤，但越来越多的证据表明，当通过二代流式细胞术(NGF)或二代测序(NGS)检测重排的免疫球蛋白基因时，在新诊断的骨髓瘤中几乎普遍存在循环肿瘤细胞(CTC)。此外大型回顾性队列研究一致表明，几个时间点（包括诊断时、自体移植前和复发时）的CTC负荷对PFS和OS有不良预后影响。
致力于改善R-ISS分期的研究证明，通过流式细胞术定量的CTC负荷可以识别的I期或II期患者中结局更差的亚组。尽管这些初步结果在CTC定量作为预后标志物和用于微创肿瘤负荷评估方面确实令人鼓舞，但它们有显著的局限性，如治疗的异质性、回顾性设计和用于测量CTC的流式细胞术的低灵敏度。本社论伴随了3篇文章（Garce’s等、Bertamini等和HofsteopBruinink等），内容是在近期几项随机对照研究的背景下，CTC负荷和转录组学特征对新诊断骨髓瘤预后的影响，这3项研究的显著特征和CTC临界值汇总于表1。
评估一个新的预后检测研究时，有三个基本问题：(1)偏倚风险的严重程度如何？(2)有哪些相关发现？(3)如何将结果应用于患者治疗？
总体而言，上述三个研究中的偏倚风险较低，因为对已知的预后因素进行了调整，结局（PFS和OS）也是客观的，并且患者在大多数试验中接受了现代三联或四联方案治疗。然而也有几点值得注意。
首先，Garce等人和Bertamini等人文章中的研究人群包括年轻、适合移植条的患者，中位年龄为57岁（上限为65岁）。这显著低于美国骨髓瘤诊断时的中位年龄69岁；而HofsteopBruinink等的报道中唯一纳入不适合移植的虚弱患者的研究是HO(n=)。研究表明，肿瘤相关不良遗传因素对结局的贡献随年龄增长而降低，而体能状态/虚弱和衰老的生物标志物（如端粒长度）对结局的贡献随年龄增长而增加，因此关于CTC作为高龄、不适合移植患者的独立预后因素还需要更多的数据。其次，Garce等和Bertamini等的研究随访持续时间可能不足以在多变量分析中稳健评估高CTC负荷对OS的预后影响，而HofsteopBruinink等汇总了来自几项研究扩展随访的数据，新诊断的骨髓瘤患者具有类似于浆细胞白血病(PCL)的转录组学和细胞遗传学特征（或称PCL样骨髓瘤PCL-likemyeloma），与无PCL样骨髓瘤的患者相比，8个研究中7个的PFS较差，6个的OS较差。此外在匹配骨髓(BM)和外周血样本的患者中，CTC较BM浆细胞具有显著更高的PCL样转录组学评分，这与Paiva等先前的数据一致（即CTC与配对BM浆细胞相比具有更高的克隆潜力），从而进一步增加了CTC是骨髓瘤重要预后因素背后的生物学合理性。
接下来要知道相关研究结果是什么，如何将其应用于临床？首先，所有3项研究均一致显示，新诊断骨髓瘤的血液与BM中肿瘤负荷的相关性较差。此外在多变量分析中，血液中（而非骨髓中）的肿瘤负荷是PFS和OS的显著预后因素。在Garce等人使用NGF的研究中，基线CTC负荷0.%患者的5年PFS率为90%，而CTC≥1%的患者则骤降至30%；并且值得注意的是，随着CTC的加入，R-ISS分期的辨别能力显著改善，根据R-ISS联合CTC≥0.01%得出的新模型，III期患者的中位PFS仅为32个月，而相同数据集中原始R-ISSIII期患者的中位PFS为49个月；此外CTC的预后影响与FISH细胞遗传学无关，因此低CTC负荷的高危患者的PFS优于高CTC负荷的标危患者。
与Bertamini等和Garce′s等的研究（重点
